水蛭素融合蛋白研究进展.doc

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1、水蛭素融合蛋白研究进展【摘要】水蛭素是一种高效特异的凝血酶抑制剂，临床上用于血栓病的预防和治疗，但它半衰期短、出血副作用强和功能单一。近年来，通过把水蛭素与某些功能蛋白融合表达来解决这些问题，得到的融合蛋白或在体内延长水蛭素的半衰期，或降低其出血副作用，或带来新的功能，如：溶栓、抑制血小板凝集、特异寻靶等。本文对近年来国内外水蛭素融合蛋白研究状况进行综述。【关键词】水蛭素融合蛋白抗凝血栓形成ResearchProgressinHirudinFusionProtein——ReviewAbstrac

2、tNaturalhirudinextractedfromthesecretionofmedicalleechsalivaryglandisasinglechainpeptidecontaining65aminoacidresidueswithmolecularweightof7000D,andexistsinthreeisomersofHV1,HV2andHV3.Hirudinpossessesthreedisulfidebridgesformingthestructureofcorecycl

3、icpeptides,whichbindstothecatalyticsiteofthrombinsoastoinhibitthecatalysisofthrombin.Itscterminusrichinacidicaminoacidresiduespossesseshydrophilicity,andisfreeonthemolecularsurface,andcanbindwithfibrinrecognitionsiteofhirudin.Theminimalsegmentof12-1

4、6Cterminalacidicresidueskeepstheminimalactivityofantithrombosis.Thus,hirudin,asapotentandspecificinhibitorofthrombin,canbeusedtoprotectfromandtotreatclinicallythrombosis.Asithassomedisadvantagessuchasshorthalflife,bleedingsideeffectandmonofuncti

5、on,andsoon,hirudinhasbeenfusedwithsomeotherfunctionalproteinsinrecentyears.Theobtainedfusionproteinscanprolongthehalflifeofhirudin,orrelieveitbleedingsideeffect,orbringnewfunctions,suchasthrombolysis,inhibitingtheplateletaggregation,targethingspecifi

6、cally.Theresearchprogressinhirudinfusionproteinwassummarizedinthisreview.Keywordshirudin；fusionprotein；anticoagulation；thrombosis当今心血管疾病已成为危害人类健康的头号敌人，其中血栓的形成是引起心脑血管疾病的重要原因。水蛭素是近年来研制开发的新一代抗凝蛋白药物，被用于血栓病的预防和治疗，其效果明显优于肝素，而又无肝素诱导的血小板减少症［1］。但是水蛭素作为一种小分子蛋白

7、药物，同样具有在体内代谢快，半衰期短的缺点,通过把水蛭素与辅助多肽融合表达，就可以使水蛭素在人体内缓慢释放，延长半衰期；水蛭素只有抗凝作用，而没有溶栓功能，通过与其他溶栓蛋白融合表达，就可以得到抗凝溶栓双功能蛋白药物，7将更有效的溶解血凝块并抑制新血栓的形成；水蛭素在体内有广泛的抑制凝血酶作用，当水蛭素的剂量大于抗凝所需的剂量时，就会发生明显的出血现象，通过与纤维蛋白特异抗体融合，就使得水蛭素在血栓部位富集，有效的发挥抗凝功能，从而避免全身的出血副作用。另外，水蛭素与其他抗凝成分结合，就会从多个

8、途径阻断血栓的形成，更高效的起到抗栓效果。近年来，许多人将3种或以上的抗凝成分同时融合在一个分子中，且表明能够产生更为有效和更有针对性的化合物，这种嵌合分子代表了抗凝药物研制的一个新的方向。长效缓释型水蛭素水蛭素是一种多肽药物，当以游离形式进入体内后，被体内丰富的蛋白酶切割而失活；另外，水蛭素分子量只有7000kD左右，在体内会很快地被肾小球滤过，再经尿液排出［2］。若要水蛭素能够长效缓释，就要想法屏蔽掉水蛭素上蛋白酶敏感位点，或增大分子量，降低肾小球滤过率。围绕这个思路，有些科研人员做了许多有