抗乙型肝炎药物研究进展

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1、抗乙型肝炎药物的研究进展文献综述【摘要】HBV是嗜肝DNA病毒科的原型病毒，在宿主细胞核内形成共价闭合环状DNA(cccDNA)进行复制。药物治疗慢性乙型肝炎多采用抗病毒、免疫调节、改善肝功能和抗肝纤维化等方法，而抗病毒治疗是其中最主要和关键的治疗措施。已发现的抗HBV药物种类十分有限，而且HBV倾向于不断的突变从而能够逃避特异性的抗HBV化合物的抑制作用，因此寻找有效的抗HBV药物的研究任重道远。世界卫生组织估计全世界大约有20亿乙型肝炎病毒（hepatitisBvirus，HBV）感染者，每年由于急慢性

2、HBV感染而死亡的人数达100万[1]，2004年全球HBV慢性感染者达4亿[2]，我国有1.2亿HBV携带者。尽管许多国家实施在新生儿中接种疫苗的措施成功地阻止了HBV的垂直传播，但全世界现在仍有3.5亿的慢性乙型肝炎患者。寻找有效的抗HBV药物的研究任重道远，在过去的十年时间中研究者已发现一些新的治疗HBV感染的对策。1.HBV复制的分子生物学HBV是嗜肝DNA病毒科的原型病毒，其基因组是一个部分双链的DNA分子，有3.2kb。基因组有四个重叠的开放阅读框，分别编码外膜蛋白(pre-S/S)、核心蛋白(

3、precore/core)、聚合酶蛋白和X蛋白。HBV复制过程大约可分为4个阶段：(l)HBV颗粒首先与细胞膜上的受体结合，脱去外膜进入细胞内；(2)再经衣壳蛋白的磷酸化而脱去衣壳，HBVDNA进入细胞核内，并在细胞核内转变成超螺旋DNA(cccDNA)。cccDNA是HBV转录的模板，它可转录生成mRNA；(3)cccDNA指导合成前基因RNA人并在细胞核外被衣壳包裹；以前基因RNA为模板，在细胞核外经逆转录合成HBVDNA负链，随后合成HBV正链；(4)衣壳中的HBV由膜包裹后分泌到细胞外以完整的病毒颗

4、粒进入其他细胞，也可以重新脱去衣壳进入细胞核内，以维持细胞核内cccDNA的数量[3]。2.抗乙型肝炎药物及作用机理目前抗乙肝病毒药物主要包括两大类，即免疫调节剂(包括干扰素和胸腺素等)和病毒抑制剂(包括阿行德福韦及拉米夫定等)。下面就主要应用的药物做一locatedintheTomb,DongShenJiabang,deferthenextdayfocusedontheassassination.Linping,Zhejiang,1ofwhichliquorwinemasters(Wuzhensaidin

5、formationisCarpenter),whogotAfewbayonets,duetomissedfatal,whennightcame下介绍2.1免疫调节剂2.2.1α干扰素α干扰素(α-IFN)1992年，美国FDA批准α干扰素(IFNα)应用于治疗慢性乙型肝炎病人，干扰素的作用机制主要包括直接抗病毒作用和免疫调节作用。IFNα的抗病毒作用是通过激活细胞内2’-5’寡核昔酸合成酶催化寡核昔酸合成，进而激活内源性核酸内切酶，导致病毒mRNA裂解，阻止HBV复制。其免疫调节作用表现为促进肝细胞表达人类

6、白细胞抗原，从而促进受HBV感染的肝细胞被CD8+细胞毒淋巴细胞清除。最近发现IFNα还能抑制HBVDNA增强子1活性，从而抑制其复制[4]。2.2.2胸腺肽(Tα1)胸腺肽(Tα1)抑制HBV复制及ALT复常的疗效与α-IFN相似，但起效速度慢于α-IFN，而有较强的后继作用[5]。2.2.3猪苓多糖猪苓多糖对肝炎患者有减轻肝损伤、促进肝细胞再生及促使机体提前产生抗HBs抗体和增加滴度的作用，对细胞免疫也有增强作用，猪苓多糖合并乙肝疫苗可提高其疗效。该疗法优点是无明显副作用，价格低廉[5]。2.2核苷类药

7、物核昔类似物的发展已经引发了一场治疗慢性乙型肝炎的革命。拉米夫定(lamivudine)和更新的核昔类似物阿德福韦(adefovir)、恩替卡韦(entecavir)、替比夫定(telbivudine)通过抑制HBVDNA多聚酶而阻断HBV复制，它们的抗病毒活性不依赖宿主对HBV的免疫反应。新一代核昔类似物具有口服生物利用度高，患者耐受性好的特点，因而可以长期使用。近年来，核昔类抗病毒药物的研究相当活跃，研究报道大量涌现，相继推出了一系列高效低毒的药物。核昔类HBV抑制剂可选择性阻断HBVRNA依赖的逆转录

8、或DNA依赖的DNA聚合，从而发挥抑制HBV复制的作用。这类化合物5’位首先在宿主细胞内磷酸化，形成5’-三磷酸化物，进而在HBVDNA聚合酶的作用下与病毒DNA链末端相互作用，阻断HBVDNA的复制。其选择性在很大程度上依赖于其磷酸化代谢产物与HBVDNA聚合酶的亲和力。其中以拉米夫定为常用抗乙肝药物，拉米夫定(3TC)全称是β-L-2’，3’-双脱氧-3’-硫胞嘧啶核昔，是双脱氧胞苷的结构类似物，也是第一个被