肺纤维化细胞因子机制的研究进展--陈

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1、肺纤维化细胞因子机制的研究进展（综述）赵敏审校陈振发湖北中医学院（邮政编码430061）肺纤维化是指肺内成纤维细胞过多聚集和细胞外基质（ECM）过多沉积，导致肺组织结构改变和功能丧失的一类疾患[1]。它是多种原因引起慢性肺疾病的共同结局，是呼吸衰竭的主要病理基础。大量研究证实，肺纤维化是多种因素、多个环节参与的缓慢的复杂过程[2]，涉及到细胞、细胞因子、ECM等因素间的相互作用，并提出肺内细胞及细胞因子网络的概念；此外，肺纤维化相关信号转导通路的改变，也正成为当今从分子水平上研究其发病机制的热点。目前对肺纤维化的有效疗法仍很有限，因此，深入探讨肺纤维化

2、的机制，对发展新的治疗策略具有重要的临床指导意义[3]。本文仅就肺纤维化细胞因子机制的研究进展予以简要综述。1肺纤维化的细胞学基础肺纤维化的发生包括肺组织炎性损伤、结构破坏、以及随后发生的肺间质细胞聚集和修复等过程。在此过程中，肺内多种细胞通过分泌细胞因子、炎性介质等生物活性物质而发挥直接或间接的作用，其中肺泡上皮细胞、肺间质细胞、肺巨噬细胞、肥大细胞可能起着非常关键的作用，它们相互影响，构成了一个复杂的肺细胞网络。1.1肺泡上皮细胞（AT）目前认为，肺纤维化的过程可能起始于肺泡，其肺泡上皮损伤、肺泡炎、以及巨噬细胞数量增多可能是疾病的早期事件［2］。

3、肺泡上皮由Ⅰ型（ATⅠ）和Ⅱ型（ATⅡ）两种细胞组成，其中ATⅠ覆盖肺泡表面的绝大部分，ATⅡ则散在镶嵌于ATⅠ之间；ATⅠ细胞没有增殖能力，损伤后由ATⅡ分裂增殖并转化为ATⅠ细胞。在肺纤维化中ATⅡ起重要作用，其机制可能是：1．1．1活化肺间质细胞正常时ATⅡ可通过合成纤连蛋白(FN)、层粘蛋白(LN)等基底膜的主要成分而执行其功能，同时也调节肺内其它细胞的迁移、分化、粘附等。当ATⅡ受损时，合成基底膜物质减少，甚至消失，可增加矽尘等致纤维化因素与肺间质巨噬细胞、成纤维细胞的接触，进而活化肺内间质细胞，促进间质内炎症和免疫效应细胞的聚集[29]。实

4、验研究表明，ATⅡ增殖的同时，与之联系的间质成纤维细胞亦增殖，推测ATⅡ与肺成纤维细胞的直接接触是细胞间信号转导的一种方式：肺泡结构破坏后，肺泡成纤维细胞游走到肺泡腔，对ATⅡ产生的一系列促增殖信号如FN和PDGF产生反应，使肌成纤维细胞增多，导致呼吸膜部分或完全消失［2］。1．1．2分泌细胞因子研究显示，在肺纤维化病变中和体外培养的ATⅡ内，都有肿瘤坏死因子(TNF-α)、IL-1和IL-8mRNA及相应蛋白表达，尤其是增生的ATⅡ中表达更强烈：TNF-α,IL-1能激活成纤维细胞，产生大量Ⅰ型、Ⅲ型胶原及FN；IL-8是典型的炎症介质，可趋化嗜中性

5、粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、单核细胞等引起炎症反应。特发性肺纤维化（IPF）中增生的ATⅡ有大量血小板源性生长因子(PDGF)和胰岛素样生长因子(IGF-1)mRNA、以及相应蛋白和受体表达[30、31]，其中PDGF和IGF-1除调节自身增殖外，同时可通过旁分泌作用影响成纤维细胞的增殖。曾庆富等［32］发现在纤维化的肺组织中，增生的ATⅡ有丰富的转化生长因子-β1(TGF-β1)mRNA及其蛋白表达，TGF-β1具有调控肺成纤维细胞的分裂、增殖，及其胶原蛋白的合成与降解等重要作用。1．1．3参与炎症反应许多研究表明，ATⅡ可通过分泌表面活性物

6、质磷脂和表面蛋白、表达黏附分子受体、表达CD44及嗜中性粒细胞趋化因子等环节，调节肺间质的炎症反应［2］：如磷酯可抑制淋巴细胞活性，包括抑制其对分裂原刺激的增殖反应、免疫球蛋白合成和NK细胞的活性等［33］；表面活性蛋白-A（SP-A）能刺激肺泡巨噬细胞、嗜中性粒细胞产生多种炎症介质及细胞因子。由于ATⅡlocatedintheTomb,DongShenJiabang,deferthenextdayfocusedontheassassination.Linping,Zhejiang,1ofwhichliquorwinemasters(Wuzhensai

7、dinformationisCarpenter),whogotAfewbayonets,duetomissedfatal,whennightcame7是肺内花生四烯酸代谢的主要场所，还能释放白三烯(LT)和前列腺素类(PG)等许多脂类炎症介质，参与肺纤维化病变的形成。1．2肺间质细胞肺间质细胞包含成纤维细胞、平滑肌细胞及血管周细胞等，其中成纤维细胞（FB）是肺纤维化过程中合成和分泌ECM的主要效应细胞，又称肺ECM产生细胞［2］。正常时FB处于静息状态，但在病理状态下可被活化而转变为表达α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）的肌成纤维细胞（MFB）,并发生明

8、显的功能改变，表现为明显增殖、分泌细胞因子、合成大量ECM和产生蛋白降解酶。因此，MFB的出现