细胞因子在肺动脉高压形成机制中作用的研究进展

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1、细胞因子在肺动脉高压发病中作用的研究进展肺动脉高压(pulmonaryarterialhypertension,PAH)是一类发病率低,但致残和致死率均较高的严重肺血管疾病。低氧性肺血管收缩和肺血管重塑是其主要的两个病理生理改变，多种细胞因子异常且相互作用可以使肺血管内皮细胞增殖，导致不可逆性肺血管的重构和肺血管阻力增高，成为肺动脉高压形成的关键因素[1]。现就近几年在肺动脉高压发病机制研究中发现的细胞因子及其作用综述如下。一、低氧诱导因子-1(Hypoxiainduciblefactor1，HIF-1)低氧诱导因子-1属于bHLH—PAS(basi

2、cHelix—Loop—Helix—Per／ARNT／AhR／Sim)转录因子家族成员，具有诱导细胞迁移和增殖、调节血管生成等功能，由HIF-1α和HIF-1β两个亚基组成，其中HIF-1α是一种氧依赖的核转录因子，也是缺氧诱导基因转录和信息传递的共同途径中的关键因子，其蛋白的稳定性决定了HIF-1的生物活性。低氧状态下HIF-1α蛋白自身稳定性增强，HIF-1活性随之增强，由此引起肺血管内肌球蛋白轻链磷酸化血管收缩功能增强；同时胞质内积聚的HIF-1α发生核移位与核内HIF-1β结合，HIF-1α磷酸化，大量激活下游包括内皮素-1(ET-1)、诱导

3、型NO合酶(inducibleNOS，iNOS)等在内的目的基因。HIF与分布在气道上皮、血管平滑肌和炎症细胞上的iNOS基因位点特异性结合，产生大量的一氧化氮（NO）；到中晚期大量NO抑制HIF的转录活性反之减少HIF蛋白的生成[2]。Pisarcik等[3]发现ET-1作为HIF-1α的靶基因，低氧早期首先出现HIF-1αmRNA水平升高，ET-1随之分泌增多，调节肺血管平滑肌细胞收缩，继之ET-1反馈性抑制HIF-α水平。肺动脉高压大鼠模型中观察到HIF-1α不论基因还是蛋白，在PAH肺血管重塑阶段均呈持续高水平表达，并且随着低氧时间延长表达增

4、多[4]，它的异常升高使HIF-1活性增强就会打破其调控因子之间的平衡，产生血管舒缩、细胞增殖、血管活性物质分泌与灭活等功能紊乱，诱发肺血管痉挛、重塑等变化，是肺动脉高压的产生的病理基础。二、血管内皮素-1（Vascularendothelin-1，ET-1）ET-1是内皮细胞过度激活或损伤时产生的肽类激素，具有很强的收缩血管及促血管重塑作用，肺组织分布有ET-A和ET-B两种受体，其中ET-A受体主要分布于近端大肺动脉的中层平滑肌细胞,对血管收缩和细胞肥大产生作用；而ET-B受体主要分布在远端肺小动脉的内皮细胞,肺动脉平滑肌细胞也有少数表达，主要产

5、生NO和前列环素等物质,对血管舒张、组织细胞增殖、凋亡和血小板聚集等产生影响[5]。研究发现在PAH常见病理学改变的丛样病变部位ET-1分布增加，ET-1与不同种受体结合后将产生如下效应：通过与靶细胞膜上的ET-A受体结合，激活下游信号转导系统，抑制电压门控钾离子（Kv）通道，Ca2+通道开放内流增加，血管收缩增强，与G蛋白途径相偶联，开放MAPK通路并激活下游c-fos、c-jun目的基因,促进肺动脉平滑肌细胞的异常增殖；与ET-B受体结合后，生成大量氧自由基，超氧化物阴离子造成对内皮细胞的脂质过氧化损害，形成恶性循环；此外，ET-1还能激活磷脂酶

6、A，生成前列腺素E和血栓烷素A等缩血管物质，血管收缩进一步增强，更进一步加重肺动脉高压的程度[6]。临床研究者在使用罗格列酮改善肺动脉高压大鼠肺血管病变的研究中也证了PPARγ配体对ET-1水平的影响，是通过抑制ET-1RNA的表达进而阻断ET-1引起的血管异常收缩、血管壁的增殖，促进平滑肌细胞凋亡的[7]。三、转化生长因子-β1（Transforminggrowthfactor-β1，TGF-β1）转化生长因子(transfominggrowthfactor，TGF)包括TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3、TGF-β4及TGF-β5几种类型，

7、其中活化的TGF-β1的过度表达在致纤维化、促血管平滑肌细胞增殖和重构方面作用显著，是调控细胞增殖分化的重要因子，也是成肌纤维细胞和平滑肌细胞分化引起血管重构作用的关键因素[8]。研究者[9]发现合并PAH患者血浆TGF‐β1浓度水平高于无PAH组，并且随着病情的加重、mPAPlocatedintheTomb,DongShenJiabang,deferthenextdayfocusedontheassassination.Linping,Zhejiang,1ofwhichliquorwinemasters(Wuzhensaidinformationi

8、sCarpenter),whogotAfewbayonets,duetomissedfatal,whenni