细胞因子与消化性溃疡修复机制研究进展

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1、细胞因子与消化性溃疡修复机制研究进展　　1.转化生长因子α　　给予大鼠牛磺胆酸盐后，胃黏膜TGFαmRNA及蛋白质表达增加，并与给药时间及剂量成正比例关系，给大鼠胃内灌注0.6mmol/L盐酸后，胃液内免疫活性TGFα30分钟后增加68倍，4小时左右逐渐恢复正常，胃黏膜免疫活性TGFα在损伤后6小时增加2.1倍［2］。因此认为大鼠急性黏膜损伤后胃内迅速增加TGFα的，可能是具有生物活性的转膜形式TGFa的蛋白水解，也可能是损伤的胃黏膜细胞裂解释放，炎症细胞的聚集而引起TGFα释放增多，其机理仍未清楚。胃黏膜损伤后的修复，可分为快修复慢修复两个过程。在急性损伤

2、5分钟后，即出现上皮细胞的迁移，损伤后1小时内可完成上皮细胞的迁移、伸延过程(快修复)，深部的黏膜损伤则需DNA的合成去修复，在损伤至少16小时后，才有细胞的分裂、增殖(慢修复)，由此预测，胃液内及黏膜产生的TGFα可能参与大鼠急性胃黏膜损伤后的修复［3］。胃组织活检可刺激人胃黏膜TGFα的表达，活检后胃黏膜TGFα表达增加，以胃体、十二指肠球部最为明显，阿司匹林可明显抑制活检后胃窦黏膜的愈合，这与胃窦黏膜TGFα的增加延迟有关，抑酸药可明显提高胃体、胃窦黏膜TGFα的水平，可能与抑酸药阻止TGFα的降解有关［4］。在胃溃疡边缘区成熟的再生上皮细胞、壁细胞中

3、，可检测到有免疫活性的TGFα，胃黏膜颈粘液细胞则无TGFα表达，有学者研究发现，溃疡边缘黏膜TGFα的含量，在十二指肠溃疡(DU)愈合期及癜痕形成期高于溃疡活动期，诱发大鼠胃溃疡形成后，溃疡区TGFα的表达量随溃疡面的愈合而不断增加［5］。在溃疡区的边缘多数均有TGFα的过表达，DU患者给予7～10天抑酸剂(雷尼替丁)或硫糖铝治疗后，溃疡区周围TGFα含量明显增加，提示TGFα在溃疡愈台中起促进作用［4］。胃溃疡愈合期上皮的再生，可分为3个区域，最接近溃疡基底层的是再生的上皮区，紧邻其为细胞增殖区，此区表达增殖细胞核心抗原(PA)，PA是细胞DNA合成不可

4、缺少的因子，是反映细胞增殖的主要生物学指标，增殖区的颈粘液细胞表达TGFα；最表层为成熟的再生上皮区，表层上皮细胞和壁细胞表达TGFα。溃疡边缘再生的上皮产生的TGFα，以旁分泌方式作用于相邻靶细胞表面的TGFα而发挥作用，其具体的分子作用机制可能通过激活受体细胞酪氨酸激酶和鸟氨酸脱氢酶，使细胞自身发生磷酸化，继而激活细胞内信息传导系统，产生生物效应参与胃黏膜损伤的修复过程［6］。此外TGFα对胃肠道黏膜具有明显细胞的保护作用，用免疫组化检验显示，适应性刺激胃组织，可明显增加TGFα的表达水平，预先给予大鼠腹腔或静脉注射外源性TGFα，则对试验组的胃黏膜有明

5、显的抗损伤作用，并且低于抑制胃酸分泌剂量的TGFα对其黏膜仍有同样的抗损伤作用，提示TGFα的细胞保护作用可能与抑制胃酸分泌无关，细胞保护作用与前列腺素、谷胱甘肽、鸟氨酸脱羧酶亦无明显联系，但与粘蛋白及糖蛋白水平增加有关［7］。　　2.血管内皮生长因子　　VEGF又称血管通透性因子(vascularpermeabilityfactor，VPF)或促血管素，是Ferrara等于1989年首次从牛垂体滤泡星状细胞的体外培养液中分离并纯化出来的一种特异作用于血管内皮细胞，并能促进其有丝分裂的糖蛋白。VEGF能特异地作用于血管内皮细胞，促进血管生成，维持血管正常状态

6、和完整性，提高血管通透性。因此VEGF在组织修复，血管再生方面引起广大研究者的极大关注。胃溃疡愈合过程不仅需要黏膜缺失的填充，更需要黏膜下组织的重建。所以肉芽组织的生长和血管形成在溃疡愈合中起着重要作用。许多生长因子参与了这一过程，VEGF可能为其中较重要的一种。目前，有关人胃溃疡愈合过程中内源性VEGF变化的研究认为，VEGF可特异性地作用于血管内皮细胞上的酪氨酸激酶受体或激酶插入区受体，引起内皮细胞增殖、血管通透性提高等效应，从而在消化性溃疡修复过程中发挥促进血管生成的作用，加速溃疡面的愈合［8］。大量动物实验证实，溃疡愈合与身体其它部位外伤时组织修复过

7、程相似，认为上皮的修复和肉芽组织生成和新生血管形成在溃疡愈合中起关键作用。在人类其它组织溃疡愈合过程中，观察到溃疡边缘血流增加，且先有血流增加，然后才有溃疡愈合。虽然VEGF最先从肿瘤细胞中分离出来，但现已证实VGEF不单在肿瘤血管生成，在其它病理和生理性的血管生成中都是必不可少的诱导因子［2］。VEGF在很多正常人和动物组织中表达，但一般表达水平低。一些代谢旺盛、血供丰富的组织中VEGF表达常较高，如胎盘组织、子宫内膜等。由于生长发育和血管生成的需要，VEGF的表达往往呈较高水平。因胃溃疡愈合过程需要微血管形成以输送氧和营养物质，推测VEGF在胃溃疡愈合中

8、亦起重要作用。研究发现，内窥镜下确诊为患不同时期胃溃