hif-1作为作用靶点的肿瘤临床治疗研究

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1、【论文关键词】HIF-1；肿瘤；调节机制；治疗靶点【论文摘要】本文结合HIF-1的结构和功能特点，详细综述了HIF-1对肿瘤血管生成的主要调节机制，对以HIF-1为作用靶点的肿瘤临床治疗前景作了简要展望。现代研究认为，恶性肿瘤的显著特征是肿瘤细胞的大量增殖和转移。其中，细胞大量增殖导致的组织缺氧是肿瘤的基本微环境，缺氧可以刺激肿瘤细胞一系列基因产物的表达诱导微血管生成，新生微血管不仅为肿瘤细胞带来营养成分，带走代谢产物，同时肿瘤细胞也可以通过新生的毛细血管发生转移。近年的研究表明[1]，缺氧诱导因子-1（hypoxia-i

2、nduciblefactor1，HIF-1）可在基因水平上直接调控血管内皮生长因子（vascularendothelialgrowthfactor，VEGF）的表达，并促进肿瘤生长。本文就HIF-1与肿瘤的相关性研究作一简要综述。1HIF-1的结构和功能HIF-1最先由Semenza和Wang于1992年发现，将其作为被缺氧诱导的连接在EPO基因诱导元件上的一个核因子[2]。HIF-1是由α亚基和β亚基组成的异二聚体转录因子，由A、B、C、D四条链组成。其中A、B链是DNA分子，均由14个碱基组成。C链为β亚基，与已知的芳

3、香烃受体核转位蛋白（aryldrocarbonreceptornucleartranslocator，ARNT）相同，其开放阅读框有2367bp和2322bp2种，分别编码789和774个氨基酸，分子量为80kD。D链是α亚单位，人类HIF-1α基因定位于14q21-24，含有826个氨基酸，分子量为120kD，是HIF-1的调节和活性亚基[3]。HIF-1α和HIF-1β的共同特点：N端具有基本螺旋-环-螺旋（basichelix-loop-helix，bHLH）结构的碱性蛋白，其后紧随PAS（Per-ARNT-Sim）

4、区域，bHLH和PAS区域主要介导异源二聚体的形成，以及负责与DNA的缺氧反应元件（hypoxiaresponseelements，HRE）结合[4]，另外在C端具有一个或多个反式激活域（trans-activationdomains，TAD），负责与转录起始复合物结合参与转录活化[5]。HIF-1α的C-TAD与N-TAD之间576～785位氨基酸序列为抑制结构域，能降低TAD的活性，在常氧细胞中该抑制明显。另外，HIF-1α还包含两个核定位信号（nuclearlocalizationsignal，NLS）：N-端核定位

5、信号和C-端核定位信号，C-NLS在HIF-1α核定位方面发挥更为重要的作用。HIF-1α常氧状态下极不稳定，半衰期小于5～10分钟，HuangLE等[6]1998年发现，在HIF-1α401～603区域，有一个氧依赖降解区（oxygen-dependentdegradationdomain，ODD），其中一部分与N-TAD重合，负责HIF-1的降解。当环境氧的浓度超过5%时，通过激活泛素–蛋白酶体路径，作用于HIF-1α的ODD区，使其迅速降解。如果截去ODD区，可以使HIF-1α在有氧状态下保持稳定，并且仍可与ARNT

6、形成二聚体及与DNA结合，此时即使环境不缺氧，它也具有完整的转录活性。HIF-1α羧基端含有PEST–样基序，因富含脯氨酸、谷氨酸、丝氨酸和苏氨酸，其主要作用是加速常氧下ODD介导的HIF-1α蛋白经泛素–蛋白酶复合体途径降解。HIF-1的两个亚单位中，HIF-lβ与细胞的多种功能有关而不仅限于O2代谢，HIF-1α则仅与O2代谢有关。HIF-1β在细胞中组成性表达，而α亚基是HIF-1的调节和活性亚基。HIF-1α蛋白常氧状态下极不稳定，但能在缺氧条件下保持稳定，并且是组织缺氧的内在标志[7]。2HIF-1调节肿瘤血管生

7、成的相关机制大量的研究表明，在多数恶性肿瘤组织内，HIF-1都有一定程度的表达，然而，HIF-1在不同肿瘤中高表达的机制不尽相同，而这些不同的机制下诱导的HIF-1的表达参与了肿瘤的不同的恶性生物学行为。Birnal等[8]进一步研究发现HIF-1α的表达亦与肿瘤细胞的增殖、浸润及转移能力相关，其表达越高，预后越差。大量新生血管形成及糖酵解增强是实质性恶性肿瘤的两个主要特征，正是这两个特征使得肿瘤细胞能够适应缺氧环境。HIF-1locatedintheTomb,DongShenJiabang,deferthenextday

8、focusedontheassassination.Linping,Zhejiang,1ofwhichliquorwinemasters(WuzhensaidinformationisCarpenter),whogotAfewbayonets,duetomissedfatal,whennightcame