toll样受体作为模式识别受体在先天免疫中的作用

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1、模式识别受体在先天免疫中的作用：Toll样受体最新研究进展Toll样受体作为识别病原保守结构的成分，其发现大大促进了我们对机体是如何感知病原入侵、引起先天免疫反应并启始针对特定病原的适应性免疫反应的认识。尽管TLRs对宿主防御是很关键的，但已经越来越明确，TLR信号传递负性调节的缺失，以及TLRs对宿主自身分子的识别，都与炎症反应和自身免疫疾病的发病机理有密切的关系。而且，现在已经清楚的知道，TLRs和最近证实的胞浆先天免疫感受器的相互作用，对发动有效的免疫反应是至关重要的。本文将阐述TLR在宿主防御和疾病中的生物学作用的最新研究进展。在过去的十年中，人们对先天性

2、免疫识别细菌成分以及它在宿主抵抗感染中的关键作用的认识，已经取得了极大的进步。早期的观点认为先天性免疫反应非特异性识别细菌;然而，在19世纪90年代中期，TLRs的发现表明：先天性免疫对病原的识别实际上是特异的，它依赖由生殖细胞编码的PRRs，PRRs已经进化为识别涉及病原相关分子模式（PRRs）的外源病原成分。TLRs是I型跨膜蛋白，包括富含亮氨酸重复区的胞外区、跨膜区和胞内区。胞外区介导PAMPs的识别；胞内区的TIR结构域是信号向下游转导所必需的。截至目前，已经分别在人和小鼠身上发现了10种和12种可以发挥功能的TLRs，其中的TLR1-TLR9是二者共有的

3、。由于一种逆转录病毒的插入，小鼠的TLR10并不发挥作用，而TLR11、TLR12和TLR13已经在人的基因组中丢失。对每一种TLR缺陷型小鼠的研究表明，它们各自在PAMPs识别和免疫反应中发挥不同的作用。几种TLR胞外区晶体结构的说明为证实一些PAMPs可以充当TLRs的配体提供了结构上的认识。TLRs可以识别来自于细菌、病毒、真菌和寄生虫等微生物的包括脂质、脂蛋白、蛋白和核酸等成分。PAMPs可在细胞的不同部位被TLRs识别，这些部位包括胞浆膜、内噬体、溶酶体和内噬溶酶体。TLRs在细胞上的合适定位，对于配体结合的难易、对诸如核酸之类的自身分子耐受的维持以及下

4、游信号转导都是至关重要的。自从包含TIR结构域的接头分子My88被发现后，TIR信号转导通路得到了大量的研究。随后其它包含TIR结构域的接头分子的发现表明，不同的TLRs选择性的招募不同的接头分子，针对感染的细菌做出特异性免疫反应。研究表明，特定类型细胞的信号通路决定他们的免疫性能。例如，浆细胞样DC和炎性单核细胞有特定的信号通路控制抗病毒反应，可能其它的细胞就没有。最近，TLR信号传导领域的科学家投入了大量的注意力在转录后修饰、信号分子空间结构调整以及TLR靶基因的特性描述的研究。TLRs发现后，包括RLRs和NLRs在内的几类细胞浆模式识别受体也先后被发现。R

5、LR家族主要包括3个成员，RIG-1、Mda5和LGP2，它们主要识别RNA病毒。NLR家族包括超过20个成员，其中的一些可对多种PAMPs、非PAMP粒子和细胞应激做出反应，并引发包括分泌IL-1β的炎性反应。另外，还有一些细胞表达自今未能鉴定的PRRs，它们识别双链DNA，并诱导产生Ⅰ型干扰素。这些PRRs可由包括非免疫细胞在内的许多种细胞表达，并且，有时识别与TLRs相同的PAMPs。这些PRRs和TLRs一起在先天和获得性免疫反应中发挥重要作用。locatedintheTomb,DongShenJiabang,deferthenextdayfocusedo

6、ntheassassination.Linping,Zhejiang,1ofwhichliquorwinemasters(WuzhensaidinformationisCarpenter),whogotAfewbayonets,duetomissedfatal,whennightcame图Ⅰ：PAMP被细胞表面的TLRs识别，TLR4和MD2一起与LPS结合形成复合物。LPS六条链中的5条与MD2结合，剩下的一条与TLR4结合。受体多聚体的结构是由两个拷贝的TLR4-MD2-LPS复合物组成，通过招募包含TIR结构域的接头分子TIRAP（mal）和MyD88（My

7、D88依赖通路）来启动NF-κB早期活化的信号传递。继而，TLR4-MD2-LPS复合体被内在化并保留在内噬体中，在内噬体中它通过招募TRAM和TRIF来引发导致IFR3和晚期NF-κB活化的信号转导，进而诱导Ⅰ型干扰素的生成（TRIF依赖通路）。早期和晚期NF-κB的活化对于炎性细胞因子的诱发都是必要的。TLR2-TLR1和TLR2-TLR6异二聚体分别识别三酰脂肽和二酰脂肽。三酰脂肽的三条链中的两条与TLR2结合，另一条与TLR-1（没有TLR-6）的疏水通道结合。TLR2-TLR1和TLR2-TLR6通过招募TIRAP和MyD88来诱导NF-κB的活化。TL

8、R5识别鞭