细菌耐药机制研究进展王睿

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1、细菌耐药机制研究进展解放军总医院王睿抗菌药物进展开发年代药物1907年磺胺药为最早发现的化学抗菌药物。Gelmo首先报道了磺胺类药物百浪多息(prontosil)，1932年合成，1935年报告其临床疗效。此后高效或长效、副作用较少的品种如磺胺甲基异恶唑（SMZ)、周效磺胺（SDM)等陆续出现.1929年Fleming从青霉菌培养液中获得青霉素，开创了抗生素时代1940年Florey、Chain、Heatley等继续改进培养条件，选育良种、扩大试制，使青霉素G于1945年正式进入大规模生产阶段，并应用于临床40~50年代

2、世界各地先后筛选出链霉素、四环素、氯霉素、红霉素、卡那霉素、万古霉素等，呋喃类、异烟肼等亦应用于临床1959年Batchelor等提纯青霉素母核6-APA成功1961年Abraham等提纯头孢菌素母核7-ACA成功60年代庆大霉素、妥布霉素、磷霉素等问市，半合成青霉素类（包括耐酶青霉素类、广谱青霉素类等）迅速发展70年代第一、二代头孢菌素类迅速发展，并出现广谱强效酰脲类青霉素类。甲硝唑被应用于抗厌氧菌感染80年代第三代头孢菌素类迅速发展、非典型ß-内酰胺类（如单环类、ß-内酰胺酶抑制剂碳青霉烯类、氧头孢烯类等）相继上市，

3、氟喹诺酮类药物新品种问市90年代第四代头孢菌素类、新一代大环内酯类、第四代氟喹诺酮类药物上市作用机理抑制细菌核酸形成氟喹喏酮类（抑制DNA旋转酶）利福霉素类（抑制mRNA）氟胞嘧啶（抑制RNA）丝裂霉素（抑制DNA）灰黄霉素（抑制DNA）作用核糖体30S亚基抑制蛋白质合成氨基甙类四环素类作用核糖体50s亚基抑制蛋白质合成大环内酯类氯霉素类林可霉素类干扰细菌细胞壁合成-内酰胺类磷霉素万古霉素杆菌肽环丝氨酸损伤细菌细胞膜两性霉素B、制霉菌素唑类抗真菌药多粘菌素B和E丙烯胺类其它磺胺类和对氨基水杨酸（抑制细菌叶酸代谢）异烟肼

4、类（抑制结核环脂酸合成）细菌耐药基因1、天然染色体遗传基因介导耐药性2、后天获得性耐药性1）染色体基因突变：理化因素（X线、氮芥等），突变率较低;但不少见，如MRSA、PRSP等2）质粒耐药基因介导：质粒是染色体外DNA,是最主要的传播途径转化（transformation)耐药菌溶解后释出DNA进入敏感菌内；转导（transduction)耐药菌通过噬菌体将耐药基因转移给敏感菌；接合（conjugation)耐药菌与敏感菌菌体直接接触转移耐药因子；易位（translocation)或转座transposition)可使

5、耐药基因从质粒到质粒、质粒到染色体或噬菌体、可在不同菌种或菌属中，甚至从G+菌转座致G-菌等，使耐药基因宿主扩大，致多重耐药。细菌耐药机制1、抗菌药物作用靶位变化2、产生灭活酶或钝化酶3、细菌细胞壁（膜）通透性变化4、主动泵出系统5、细菌可增加抗菌药物拮抗物的产量而耐药6、细菌生物被膜耐药屏蔽一、抗菌药物作用靶位变化ß-内酰胺类——PBP亲和力与结合量改变氨基糖甙类——核糖体30S亚基改变大环内酯类——核糖体50S亚基改变磺胺类———改变二氢叶酸合成酶喹诺酮类——DNA旋转酶和Ⅳ型拓扑异构酶变异抗生素作用靶位变化MRSA

6、如MRSA染色体上的MecA基因编码一种78kDa的PBP2a,具有转肽酶功能，与ß-内酰胺类亲和力低，可替代其他5种PBP功能，使细菌耐药；MRSA耐药水平差异很大，甲氧西林的MIC为1.5~1500g/ml，与PBP2a产生量无关，而FemA辅助基因是MRSA高水平耐药必需的。MRS感染特点1、MRS包括MRSA和MRCNS，在葡萄球菌中比例呈升高趋势，欧美国家从80年代20~50%至近期60~85%，上海地区从80年代的24%至近期60~80%；2、OXAMIC≥4μg/ml；3、对b-内酰胺类均耐药。国内MRS

7、A检出率地区1979198619961999上海5%24%60%70.7%北京38%50%武汉17%28%广州45%国外MRSA检出率国家年代与频率意大利1981:6%1996:26%德国1990:1.7%1995:8.4%法国、葡萄牙1995:>30%美国1975:2.4%1996:35%日本1992:60%丹麦1963:10%1996:<1%荷兰1996:<0.6%凝固酶阴性葡萄球菌MRCNS国家或地区年代与频率上海1996:60%1999:54.9%武汉1996:25%1999:58%北京1997:64%广

8、州1999:64.1%美国1980:20%1989:60%芬兰1983:28%1994:77%欧洲ICU1996:70%抗生素作用靶位变化PRSPSP是院外获得性呼吸道感染主要致病菌，尤其是儿科感染最常见致病菌。1967年PRSP首次于澳大利亚分离，继之欧洲、美国、南非等地分离率逐年增加；部分PRSP呈多重耐药