乳腺癌内分泌治疗

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1、乳腺癌内分泌治疗南昌市三医院乳腺中心魏文嵩乳腺癌流行病学乳腺癌是一种常见高发的恶性肿瘤，全球每年新增病人超过120万。欧美国家发病率最高。我国虽属乳癌低发地区，但随着经济体系向西方转变，以及性行为及生殖模式的改变，乳癌的发病率在逐年提高。5％有遗传因素，BRCA1基因突变携带女性的终身危险率：40岁，20％；50岁，51％；70岁87％其他非遗传因素主要包括：月经初潮早晚育未哺乳自然或人工流产绝经晚替代疗法：NCI研究组随访46000多绝经后应用激素替代疗法的妇女，发现应用雌孕激素联合的妇女每年乳癌的危险率增高8

2、％，单用雌激素的为1％。激素在乳癌的危险因素中扮演了很重要的角色乳腺癌内分泌治疗的历史1896年Beatson开始用切除卵巢治疗晚期乳腺癌二十世纪中期，较多采用内分泌器官（卵巢、肾上腺、垂体）切除治疗晚期乳腺癌内分泌治疗的迅速发展是在激素受体被发现（1959～1966）之后，使乳腺癌的内分泌治疗能有目的的选择，并可预测疗效1977年FDA批准三苯氧胺上市乳腺癌内分泌治疗依据乳腺组织的生长依赖于雌激素，雌激素与其受体结合后进入细胞内，通过一系列过程激活雌激素敏感基因。体内雌激素水平病理性上升，是刺激乳癌细胞增长的主

3、要因素，内分泌治疗的目的就是降低体内循环和肿瘤内雌激素水平。大约有2/3的绝经后乳癌病人雌激素和/或孕激素受体表达阳性，对激素治疗敏感。有效的病人缓解时间较化疗长，且不良反应轻。内分泌治疗可以抑制激素依赖细胞，使肿瘤消退，这就是乳腺癌内分泌治疗的理论根据。乳腺癌内分泌治疗疗效影响因素月经状况ER、PRTNM分化程度pS-2阳性内分泌治疗敏感CerbB-2（Pneu受体蛋白）阳性内分泌治疗不敏感内分泌治疗的分类非药物治疗：手术切除卵巢、肾上腺、垂体放疗照射双侧卵巢药物治疗：竞争性治疗（雌激素受体拮抗剂治疗）添加性治

4、疗（雌，雄，孕，皮质激素治疗）抑制性治疗（芳香化酶抑制剂治疗）LH-RH类似物性治疗（药物去势）手术去势卵巢切除手术切除卵巢可迅速改变绝经前病人的内分泌状态，减低内源性雌激素水平。EBCTOG对年龄<50岁的绝经前的早期乳腺癌病人行去势治疗的随机对照研究表明：15年生存率无病生存率试验组52.4%46.1%对照组45.0%39.0%p=0.001受体阳性绝经前的早期乳腺癌病人无论淋巴结阳性与否，卵巢去势均可提高长期生存率肾上腺及垂体切除术：因常出现一些严重的并发症，近年已很少用。放疗去势放疗去势与手术去势疗效相同

5、，但疗效慢，需要6~8周，如8周无效视为失败。激素类药物的作用垂体卵巢肿瘤雄肝脏、肌肉雌激素激(肾上腺)脂肪芳香化酶素受体肿瘤细胞GnRH类似物三苯氧胺甲孕酮芳香化酶抑制剂（肝还原酶）雌激素受体拮抗剂抗雌激素药物此类药物包括三苯氧胺（Tamoxifen，TAM他莫昔芬）；托瑞米芬（Toremifen，Tor，法乐通）；屈洛昔芬；瑞洛昔芬等。目前认为后面几种新药均不优于三苯氧胺。所以仅介绍TAM。抗雌激素药物三苯氧胺三苯氧胺（Tamoxifen）与雌二醇竞争受体形成的Tam－受体复合物可以降低癌细胞的活性作用，使

6、肿瘤细胞停滞于G0G1期，减少S期比例。TAM与患者体内的雌二醇竞争乳腺癌细胞的雌激素受体，起到“第三者插足”的作用，TAM-ER复合物可进入细胞核内，抑制肿瘤细胞生长，因此这个“第三者”起的是控制肿瘤的作用，值得鼓励。抗雌激素药物三苯氧胺促进白介素－2的生成，提高自然杀伤细胞和巨噬细胞的细胞毒作用这可能说明TAM对绝经后妇女的高度抗瘤活性和对ER－病人部分有效的机理TAM是抗雌激素药，但是也具有一些雌激素样作用。因而可以产生两方面的副作用：主要类似更年期的症状。也可发生雌激素样表现如白带增多，子宫内膜增厚，甚至

7、子宫内膜癌等。抗雌激素药物三苯氧胺起效时间：4～12周有效率：ER阳性的病人有效率50～70％。ER阴性的病人有效率5～10％EBCTOG（1992）报告：术后辅助用药1，2，5年，其复发危险率降低的比率分别为21％、28％和50％。10年内的死亡率下降50％。推荐：三苯氧胺至少服用5年副作用：血栓形成约3％子宫内膜癌约0.5％短时间恶心和潮热，一过性血小板减少抗雌激素药物法乐通托瑞米芬（Toremifen，法乐通）国产：枢瑞作用机理、疗效与TAM相似子宫内膜增生的剂量是TAM的40倍，故法乐通引起子宫内膜癌的机

8、会很小脂肪肝的发生率比TAM低添加性治疗药物雌激素雌激素主要由卵巢产生，妊娠时胎盘也可产生，男女两性的肾上腺皮质以及男性睾丸也能产生少量雌激素。天然的雌激素包括雌二醇、雌酮及雌三醇。前两者可认为是乳腺癌的罪魁祸首，后者被认为有保护作用。生理剂量会刺激乳腺癌细胞生长，而治疗剂量却能抑制癌细胞增殖。雌激素对绝经期前妇女常无效，而对绝经后5年以上效果较好。雄激素雄激素的作用机理