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1、第三十七章人工合成抗菌药Artificialsyntheticantibacterialdrugs喹诺酮类抗菌药(quinolones)磺胺类抗菌药(sulfonamides)其他合成类抗菌药(others)甲氧苄啶（trimethoprim）硝基呋喃类（nitrofurans）硝基咪唑类（nitronidazoles）第一节喹诺酮类药物(quinolones)4-喹诺酮类母核抗菌谱广、抗菌效力强、药动学特性好、安全性较大、疗效价格比高、与其他抗菌药物无交叉抗药性一、发展概况与分代分代代表药第一代(1962-1969)萘啶酸(nalidixicacid)第二
2、代(1969-1979)吡哌酸(pipemidicacid,PPA）第三代(1980-1996)诺氟沙星(norfloxacin)(氟喹诺酮类)第四代(1997-)莫西沙星(moxifloxacin)(新型氟喹诺酮类)各代喹诺酮类药物的主要特性—发展趋势分代药动学安全性抗菌活性抗菌谱应用第1代差小中等窄泌尿系感染(G-,除铜绿)第2代较差较小中等扩大泌尿系、肠道感染(G-,铜绿,部分G+)第3代良好较大较强广谱敏感菌所致各种感染(G-,G+,支,衣,军,分枝,部分厌氧菌)第4代良好大强广谱敏感菌所致各种感染(G-,G+,支,衣,军,分枝,厌氧菌)第三代氟喹诺
3、酮类环丙沙星(ciprofloxacin)氧氟沙星(ofloxacin)依诺沙星(enoxacin)洛美沙星(lomefloxacin)培氟沙星(pefloxacin)氟罗沙星(fleroxacin)诺氟沙星(norfloxacin)托氟沙星(tosufloxacin)芦氟沙星(rufloxacin)司氟沙星(sparfloxacin)格帕沙星(grepafloxacin)那氟沙星(nadifloxacin)第四代新型氟喹诺酮类莫西沙星(moxifloxacin)吉米沙星(gemifloxacin)加替沙星(gatifloxacin)克林沙星(clinafl
4、oxacin)抗菌谱广谱G+、G-、绿脓/分枝杆菌、衣原体等机制氟喹诺酮类通过抑制DNA回旋酶，阻碍DNA复制而抗菌二、抗菌作用机制三、耐药机制高浓下，细菌DNA回旋酶染色体突变低浓下，膜结构改变，通透性降低DNA回旋酶的作用DNA复制、转录、重组与修复均要求DNA为负超螺旋状在DNA复制和转录时,负超螺旋结构必须先解旋，导致正超螺旋状DNA形成。DNA回旋酶的功能在于使正超螺旋状DNA恢复负超螺旋结构。细菌DNA回旋酶为四聚体(A2B2)，作用于正超螺旋：A亚基——切断后侧双链(开口活性,nickingactivity)B亚基——介导ATP水解供能、前侧双
5、链后移A亚基——封闭切口(封口活性,closingactivity)最终使正超螺旋变为负超螺旋。近年来的研究还表明：①此类药物的作用靶位除细菌DNA回旋酶外，还包括拓扑异构酶Ⅳ（topoisomeraseⅣ）。拓扑异构酶Ⅳ主要负责将子代的DNA解环连，喹诺酮类抑制此酶，影响子代DNA解环连而干扰DNA复制。②在革兰阳性菌中，喹诺酮类主要影响拓扑异构酶Ⅳ；在革兰阴性菌中主要影响DNA回旋酶。③另有研究认为喹诺酮类还可能与抑制细菌RNA和蛋白质合成，诱导菌体DNA错误复制等有关。问题喹诺酮类药物能否影响人体DNA复制？哺乳动物真核细胞中不含DNA回旋酶，而含有概
6、念及机制上相似的拓扑异构酶Ⅱ，喹诺酮类仅在很高浓度才能将其抑制，故喹诺酮类对细菌的选择性高，而对人体的不良反应少。口服吸收较好，血药浓度较高t1/2较长，3.0~20h血浆蛋白结合率低体内分布广，尤骨、关节、前列腺主要经肝代谢，肾排泄差异较大四、体内过程五、不良反应少且轻微有胃肠反应、CNS兴奋症状、过敏反应、软骨损害含金属离子抗酸药可减少生物利用度抑制咖啡因、口服抗凝血药和茶碱类代谢非甾体类抗炎药增加其中枢毒性反应六、药物相互作用诺氟沙星(norfloxacin)用于泌尿系和肠道感染环丙沙星(ciprofloxacin)应用广抗菌活性强用于G-、耐药菌株感
7、染氧氟沙星(ofloxacin)用于全身感染洛美沙星(lomefloxacin)和氟罗沙星(fleroxacin)抗菌谱广抗菌活性强口服吸收好司氟沙星(sparfloxacin)主要对G-、G+用于耐药菌株感染七、常用药物特点第二节磺胺类药物和甲氧苄啶一、药物发展史最早出现的人工合成抗菌药疗效好，使用方便，价格低廉，性质稳定二、抗菌作用与机制影响叶酸代谢三、耐药性同类有交叉耐药异类无交叉耐药（1）细菌二氢叶酸合成酶改变——与磺胺亲和力（2）细菌改变叶酸代谢途径：自身制造PABA，增加酶量，利用外源叶酸等。（3）细菌灭活磺胺的能力增加。（4）细菌对磺胺类通透
8、能力降低。谷氨酸食物+二氢叶酸合成酶二氢叶酸还原酶二
