抗菌药物pk-pd与临床应用研究 王睿

抗菌药物pk-pd与临床应用研究 王睿

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1、全国基层医疗机构 抗菌药物合理利用培训抗菌药物PK/PD研究与临床应用王睿解放军总医院细菌人体RESISTANCEPHARMACODYNAMICSINFECTIONIMMUNITYADRPHARMACOKINETICS抗生素抗菌药物与其他药物不同之处在于其作用靶点不是人体的组织器官,而是致病菌,药物-人体-致病菌是确定抗菌药物给药方案的三要素,药代动力学(PK)与药效动力学(PD)是决定三要素相互关系的重要依据。过去对PK与PD多是分割看待,近年来国外关于PK/PD研究工作已得到许多学者的关注,抗菌药物PK/PD理论成为临床优化给药方案的重要依

2、据。内容简介一、抗菌药物的药代动力学(pharmacokinetics,PK)二、抗菌药物药效学 (Pharmacodynamics,PD)三、抗生素PK/PD综合参数四、PK/PD对不同类抗菌药物给药方案的指导意义一、抗菌药物的药代动力学1.吸收:吸收半衰期(T1/2α)、生物利用度(F)、达峰时间(Tmax)、血药峰浓度(Cmax)等。2.分布:表观分布容积(Vd)、血浆蛋白结合率。3.代谢:肝微粒体细胞色素P-450酶系统是药物生物转化的主要酶系。4.排泄:大部分抗菌药物经肾排泄,部分经肝胆系统排出主要参数为:血浆消除半衰期(T1/2β)

3、消除速率常数(Ke)药物清除率(CL)。24名受试者应用甲磺酸加替沙星400mg后血药浓度-时间曲线二、抗菌药物的药效动力学参数(抗菌药物合理用药技术平台)1、MIC、MBC通常以MIC50、MIC90、MBC50、MBC90来表示MBC与MIC值较接近时提示该药可能为杀菌剂。2.累积抑菌百分率以MIC试验中的药物浓度为横坐标,累积抑菌百分率为纵坐标描记的量效曲线,可用于比较不同抗菌药物效价强度。图浓度-累积抑菌率曲线0102030405060708090100-101234567抗菌药物浓度(logC)累积抑菌率(%)3、杀菌曲线是抗菌药物

4、药效动力学曲线。以药物作用时间为横坐标,以细菌计数为纵坐标描记的时效曲线。曲线一般分三个时相:延迟期、杀菌期和恢复再生长期。可比较不同抗菌药物的杀菌速度和持续时间。抗生素杀菌曲线4、联合药敏指数(FIC)(Fractionalinhibitoryconcentrationindex)B药FIC指数=MICA药联用/MICA药单用+MICB药联用/MICB药单用FIC<0.5协同效应FIC>0.5-1相加效应FIC>1-2无关效应FIC>2拮抗效应左氧沙星与头孢硫脒联用对粪肠球菌(n=30)浓度-累积抑菌率曲线注:△左氧沙星单用,▲左氧沙星联用,

5、○头孢硫脒单用,●头孢硫脒联用抗生素后效应(postantibioticeffects,PAE)系指细菌与抗菌药物短暂接触,当药物清除后,细菌生长仍然受到持续抑制的效应,是抗菌药物对其作用靶细菌特有的效应。5.抗生素后效应(PAE)TcfuPAE对照组实验组FigPAE表示清除抗菌药物后,实验组与对照组恢复对数生长期时相当于细菌数目增加1lg的时间PAE更新了传统的认为抗菌药物血药浓度必须高于MIC水平的给药模式替卡西林、亚胺培南、环丙沙星对金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌的PAE6、抗生素后促白细胞效应(PLAE)指细菌与抗菌药物短暂接触后,产生

6、非致死性损伤,由于细菌形态改变,可增加吞噬细胞的识别、趋化和吞噬作用,从而产生抗菌药物与吞噬细胞协同杀菌效应,使细菌恢复再生长时间延长。PLAE是抗生素体内PAE时间较长的主要机制。CraigWA.EurJClinMicrobilsInfectDis,1993;12(Suppl1):6-8服药后时间MICMPC血清或组织中药物浓度MSW7MPC-防细菌变异浓度(mutantpreventionconcentration,MPC)抗菌药物治疗时,当治疗药物浓度高于MPC,不仅可以治疗成功,而且不会出现耐药突变;药物浓度低于MIC,自然不能达到预期

7、的治疗成功,但也不会选择耐药菌株。但药物浓度如果在突变选择窗内,即使临床治疗成功,也将可能出现耐药突变。三、抗菌药物PK/PD研究基本理论抗菌药物治疗传统上以体外药效学数据MIC、MBC、FIC、Kcs、PAE等为指导。然而上述参数虽能在一定程度上反映抗菌药物的抗菌活性,但由于其测定方法是将细菌置于固定的抗菌药物浓度中测得的,而体内抗菌药物浓度实际上是连续变化的,因此不能体现抗菌药物杀菌的动态过程。抗菌药物PK/PD研究将药代动力学与药效动力学参数合二为一。抗菌药物药代动力学与药效学相关性模式图我室所做研究内容图1.加替沙星杀菌曲线图2.阿米卡

8、星杀菌曲线图3.哌拉西林杀菌曲线一、PK-PD相关性体外杀菌曲线研究注:从三种药物不同浓度对E.coliATCC25922的杀菌曲线结果可见,加替沙星

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