质量源于设计(qbd)在药物制剂工艺改进中的应用 —影响罗红霉素分散片分散均匀性的关键因素研究

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1、摘要2010年版中国药典对片剂分散均匀性的检查方法与2005年版药典相比，发生了较大的变化，新的方法不仅增加了测定用片数，而且规定了测定用容器。由于检验方法的改变，我公司生产的罗红霉素分散片出现分散均匀性不合格的现象。采用新的测定方法，分散片崩解后，一些较大的颗粒无法在规定的时间内完全分散或溶解。由于罗红霉素分散片在市场和临床应用中占有重要的地位，其分散均匀性的问题亟需立即解决。本论文的目的在于从产品的生产工艺出发，找出生产环节中影响分散均匀性的因素，包括操作人员水平、工艺参数与设备维护、物料性质、操作方法，关键工艺步骤和参数控制、生产环境控制等。

2、由于该产品已批准上市，为了保证市场上产品供应的连续性，产品质量问题的解决不能改变其处方，同时产品的优化工作必需局限于已批准的生产工艺范围内。面对挑战，本论文的研究根据质量源于设计（QualitybyDesign，QbD）的理念首先对上述各个因素用鱼骨图进行风险评估，对那些鉴定的潜在风险开展了科学、系统的实验研究，以确定影响产品分散均匀性的关键因素。实验表明：制粒与整粒筛网的孔径，压片主压力对产品分散均匀度都着有显著的影响。压片主压力大，分散片硬度就高，导致了崩解时间延长，而制粒与整粒的筛网孔径大会产生较多的大颗粒，这些因素都使得产品的分散性变差。进

3、一步应用统计实验的方法（DesignofExperiment，DOE），对湿制粒单元操作中制粒与整粒筛网2个因素进行了优化并建立了设计空间。通过这一系列的试验，我们充分理解了罗红霉素分散片可以通过控制制粒与整粒的筛网孔径和压片主压力来改变其分散性。此外，对改进后的罗红霉素分散片进行稳定性研究，长期（1年）和加速（6个月）稳定性试验数据显示本产品各项质量指标也符合质量标准要求。因此，改进的罗红霉素分散片分散性好，储存条件下长期稳定，产品质量符合中国药典2010版二部收载的质量标准的要求。应用QbD理念来解决制药工艺相关的问题需要深入地理解生产工艺，制

4、备方法，采用风险评估的手段。同时，要能够找出关键控制步骤和对影响关键质量属性的因素加以控制，使产品符合质量标准。在工艺改进中使用QbD是改变我们以往研究方式的有效工具。如果使用得当，对产品工艺的改进起到事半功倍的作用。关键词：罗红霉素分散片；质量源于设计；分散均匀性；质量标准；鱼骨图；设计空间57ApplyingQbDDesigntoDispersibilityImprovdementofRoxithromycinDispersibleTabletsthroughProcessOptimizationTestingmethodoftabletdis

5、persabilityinnewversionofChinaPharmacopea(2010)hasmodifiedfromthepreviousversion.Inthenewmethod,moretabletsareusedandthetestingdevicehasbeenspecified.Duetothechangeinthetestingmethod,Roxithromycindispersibletabletsmanufacturedbyourcompanyhavefailedtomeetthetabletdispersibility

6、.Largerparticleswereobservedaftertabletsweredisintegrated,whichcouldnotbedispersedordissolvedwithinspecifiedperiodoftime.Becauseofclinicalandcommercialimportanceoftheproduct,thedispersibilityissuemustberesolvedimmediately.Thepurposeofthisthesisistoinvestigatemanufacturingandpr

7、ocessingfactorsthatimpacttabletdispersibilityandtoproposeasolutiontosolvetheissue.Thefactorsinvestigatedincludeoperator’scompetency,processingparameters,equipmentmaintenance,materials,unitoperation,criticalprocessstepsandparameters,andenvironmentalconditions.Consideringcontinu

8、ouscommercialsupplyandregulatoryrequirements,qualityimproveme