细菌的耐药现状与抗生素的选择应用

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1、致病细菌的耐药现状与抗生素的应用一、细菌耐药的现状1.肺炎链球菌肺炎链球菌的耐药性增加是一个全球性的趋势。在美国，90年代，耐青霉素肺炎链球菌（PRSP）仅10％，不到10年则升至50％以上。在我国，肺炎链球菌对青霉素的耐药率平均为5％，而广州地区高达11.8％。目前，肺炎链球菌对磺胺类、大环内酯类和四环素类的耐药率已很高，并且在不继地上升。2.葡萄球菌耐甲氧西林葡萄球菌（MRS），包括耐甲氧西林金葡菌（MRSA），临床分离的葡萄球菌中，其比例一直呈现逐年上升的趋势，在欧美国家已升至近年的60％～

2、85％。在我国，1999年，上海、广州、武汉和北京的MRS的检出率分别达到70％、45％、28％、和50％。上海检测显示，MRSA、耐甲氧西林表皮葡萄球菌（MRSE）和凝固酶阴性葡萄球菌（MRSCN）的检出率分别为64.5％、84.2％和72.7％，而MRSA和MRSE对万古霉素依然敏感（100％）。美国和日本已出现了耐万古霉素的金黄色葡萄球菌（VRSA），而我国目前尚未发现。3.大肠杆菌与克雷伯氏菌根据广州地区13家三甲医院1999年～2000年分离的菌株数量来看，大肠杆菌和克雷伯氏菌（即容易产

3、生超广谱β－内酰胺酶（ESBLS）的细菌）的比率占大部分，其中产ESBLSR比率逐年上升。总发生率由1999年的35.8％升至2000年的49％。对多数抗生素来说这两种菌的敏感率呈下降趋势，其中产ESBLS的敏感率更低。大肠杆菌对喹诺酮类药物的耐药现象已十分严重。近十年来，我国大肠杆菌对环丙沙星的耐药率从3％左右升50％以上，而各种喹诺酮类药物（包括新一代的喹诺酮类）之间交叉耐药程度也极严重。根据全国细菌耐药监测协作组的报告，1998～1999年大肠杆菌对环丙沙星、氧氟沙星、司帕沙星、曲线沙星的耐

4、药率分别为58.7％、60.7％、65.6％、67.4％。4.产质粒介导的β－内酰胺酶（AmpC）的细菌　　　AmpC酶常见于枸橼酸杆菌、肠杆菌属、沙雷氏菌、奇异变形杆菌等，往往在抗生素使用过程中产生，三代头孢即使对少量的AmpC也无能为力。我国细菌流行分布及耐药监测的结果显示马斯平对易产诱导酶的肠杆菌属的细菌总体敏感率仅为74％，对典型代表株阴沟肠杆菌的敏感性仅71％，AmpC酶对内酰胺类抗生素／酶抑制剂复合物也耐药，但对碳青霉烯类抗生素高度敏感。5.嗜麦芽窄食单胞菌嗜麦芽窄食单胞菌是院内感染的

5、重要病原菌，且临床分离率逐年增高。本菌对几乎所有β－内酰胺类包括碳青霉烯类抗生素均不敏感，对其敏感率相对较高的有复方新诺明（87.1％）、替卡西林／克拉维酸（69.0％）和二甲胺四环素。6.流感嗜血杆菌根据北京、上海、广州三地区的耐药监测结果，流感嗜血杆菌对β－内酰胺类抗生素还非常敏感，只对复方新诺明和四环素的耐药性增高。二、细菌耐药性的产生（一）细菌的耐药性迅速发展的原因不合理使用抗生素是导致耐药细菌增加和细菌耐药性增强的原因。细菌的每一种耐药机制都由不同的耐药基因所控制，这些耐药基因可由突变产

6、生，也可以通过增殖过程垂直传播，或者通过质粒、噬菌体、转座子等可移动的遗传物质在相同或不同种属细菌间水平传播。环境中细菌耐药基因的存在和抗菌药物的使用是影响细菌耐药性形成和发展的两个主要因素。在耐药基因存在的前提下，不合理使用抗生素使细菌中的耐药亚群逐渐发展成为优势群，最终导致耐药菌的大量出现。在经济发达地区，过度用药（过高档次、过长疗程、或不必要的用药）是导致耐药菌增加的主要原因；在经济不发达地区，用量不足（剂量不足、疗程过短、阶梯式用药或使用假冒伪劣药品）也同样可以导致耐药细菌的扩散。此外，抗

7、生素在畜牧、水产养殖和农业方面的滥用也是导致细菌耐药性增强的重要原因。自从第三代头孢菌素被广泛应用以来，细菌耐药性发展比以往任何时期更迅速，更猛烈。第三代头孢菌素的过度使用或滥用将导致细菌的高度耐药性，无论是G＋菌或G—菌。这种耐药几乎对所有的β－内酰胺抗生素都耐药。（二）细菌耐药性的生物化学机制1.灭活酶和钝化酶的产生：（1）β－内酰胺酶：质粒介导或染色体突变使细菌产生β－内酰胺酶（主要有ESBL和AmpC酶）。通过水解或非水解方式破坏内酰胺环，导致抗生素失活。碳青霉烯类药物有效地克服了细菌灭活

8、酶产生的耐药性。（2）氨基糖苷类钝化酶：革兰氏阴性杆菌、金黄色葡萄球菌和肠球菌等可产生钝化酶，例如：乙酰转移酶（AAC）、磷酸转移酶（APH）、核苷转移酶（AAD），它们可以灭活此类抗生素。（3）氯霉素乙酰转移酶：某些革兰氏阴性杆菌、葡萄球菌、D群链球菌可产生氯霉素乙酰转移酶，使氯霉素失去抗菌活性。（4）红霉素酯酶和其他灭活酶：革兰氏阴性杆菌如大肠埃希菌中可分离到红霉素酯酶，水解红霉素使之失活。2.抗菌药物渗透障碍：（1）细菌外膜蛋白的缺失：可导致细菌耐药性的发生，如铜绿假单胞菌失