特发性肺纤维化的治疗研究进展

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1、特发性肺纤维化的治疗研究进展特发性肺纤维化（IPF）是一种慢性、进行性、高度致死性肺间质疾病，中位存活时间仅为2.8年，是严重危害人类健康的主要疾病之一，平均存活时间仅为3年。在美国IPF的发病率男性为80.9/10万/年，女性为67.2/10万/年，并且其发病率和死亡率近年来均呈上升趋势。目前临床面临的难点是没有有效的治疗方法。近年来,随着对介导本病的炎症和纤维化过程中复杂的细胞因子网络的认识不断加深,对本病特殊的病理生理改变亦进行了深入的研究,为寻找本病的新的治疗途径提供了理论基础。现将有关IPF治疗研究的最新进

2、展综述如下：（一）、常规治疗手段1．糖皮质激素糖皮质激素是肺纤维化的传统治疗药物,众多的临床研究显示仅15%～30%的IPF患者对糖皮质激素治疗有反应,且多见于病程在一年以内,肺活检显示肺的病理改变以细胞反应而非纤维化为主的早期的炎症阶段,故其疗效有限。开始治疗的最佳时机还不清楚,可以肯定的是在疾病的早期,在不可逆的纤维化形成之前,治疗越早,治疗的效果将越好。一些病例治疗失败反映治疗开始太晚。因此,对于IPF患者一旦做出临床诊断和肺功能损害的评价,应该开始治疗。但是,鉴于目前治疗方法的价值有限,而且存在发生药物相关的

3、并发症或副反应的危险性,因此，ATS和ERS最近发出的联合申明中强调IPF患者如伴有下列情况:年龄>70岁,极度肥胖,伴随心脏病、未控制的高血压、糖尿病、精神疾患和骨质疏松症,则不适于糖皮质激素治疗。严重的蜂窝肺以及HRCT缺乏磨玻璃征象时，患者的病情已趋于晚期，此时治疗的意义不大。2．联合治疗方案由于糖皮质激素效果不理想且有明显的副作用,许多研究者进行了细胞毒药物(环磷酰胺、硫唑嘌呤、苯丁酸氮芥等)联用小剂量糖皮质激素的临床实验,总体而言联用效果优于单用糖皮质激素。在细胞毒药物的选择中,硫唑嘌呤的耐受性较好,治疗剂

4、量下无明显的毒性作用,为治疗IPF细胞毒药物的首选。环磷酰胺毒性较大,有明显的骨髓抑制作用,患者在治疗期间常可出现粒细胞和/或血小板减少,且环磷酰胺能直接损伤肺组织,故临床应用时应谨慎。环孢霉素在本病中的应用尚缺乏经验,一般认为环孢霉素可在IPF患者等待肺移植期间应用,起到所谓“移植桥梁”的作用。应用环孢霉素患者有继发感染的危险,且环孢霉素的毒性作用较大,固需监测血药浓度。糖皮质激素+硫唑嘌呤或糖皮质激素+环磷酰胺(1)糖皮质激素　一般采用强的松口服,初始剂量为每天0.5mg/kg,连续4周；第5周开始一为每天0.2

5、5mg/kg,连续8周；第13周减量为每天0.125mg/kg,并维持治疗。(2)硫唑嘌呤　服用剂量为每天2-3mg/kg,最大量150mg/天。通常以25-50mg为起始剂量,每1-2周增加25mg,直至每日最大剂量。(3)环磷酰胺　服用剂量为每天2mg/kg,最大量150mg/天。通常以25-50mg为起始剂量,每1-2周增加25mg,直至每日最大剂量。如果没有严重并发症或副反应,联合治疗时间不应短于6个月。治疗6-12个月后,如果病情改善或稳定,则继续联合治疗。如果病情加重,应该停药或改变治疗方案。治疗满18个

6、月后,是否继续治疗需根据临床反应和病人的耐受性而作决定。（二）抗纤维化制剂IPF病理改变的重要环节为肺成纤维细胞(LF)增殖,合成并分泌胶原,胶原在肺内沉积导致纤维化,因而理论上抗纤维化治疗有重要的意义,但在临床实践中此类药物的疗效尚不尽如人意。1．干扰素　体外研究证实γ－干扰素(INF－γ)以剂量依赖方式抑制LF增殖,减少LF蛋白的合成。在博莱霉素(BLM)诱导的肺纤维化鼠模型中,外源性的γ－干扰素可下调TGF－β1基因的转录活性。体外实验亦发现γ－干扰素可减少Ⅰ型和Ⅲ型胶原的合成。Rolf等进行了γ－干扰素联用小

7、剂量泼尼松治疗IPF的初步研究。治疗组中的9例患者均曾用糖皮质激素和其他免疫抑制剂治疗无效,给予IFNγ－lb和小剂量泼尼松(IFNγ－lb剂量为200μg/次,3次/周；泼尼松剂量为715mg/天)；对照组的9例患者则按常规剂量口服泼尼松,治疗共进行12个月。结果显示治疗组的肺总容量、动脉血氧分压等有不同程度提高,而对照组则明显降低。但是新近的多中心、随机对照的临床试验表明IFN-β1-a(AVONEX)并没有对IPF患者起到治疗作用。2．吡非尼酮吡非尼酮(Pirfenidone)是一种羟基吡啶分子,体外实验证实这

8、种化合物能抑制致纤维化因子TGF-β1、PDGF等表达、使前胶原I和III表达下降、促进胶原降解等。另外，吡非尼酮还具有抗炎作用，能够直接减少脂质过氧化所产生的自由基[7]，降低LPS等所致TNF-alpha、IL-1等前炎因子表达等。1999年Raghu等首次报道了吡非尼酮对IPF治疗的临床试验。该试验中，54例患者入选，平均年龄为62岁，入