金属配合物抗肝癌的研究进展

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1、金属配合物抗肝癌的研究进展　　摘要：化疗是肿瘤的三大传统疗法之一，自从1969年Rosenberg等发现顺铂具有抗肿瘤活性以来，金属配合物便开始受到越来越多的重视。随着对金属配合物的研究不断深入，新的具有抗肿瘤活性的金属配合物不断涌现出来。笔者综述了金属配合物抗肝癌的主要作用机制（包括诱导肝癌细胞凋亡、影响肝癌细胞周期分布、抑制肝癌细胞侵袭和转移）及新型金属配合物抗肝癌细胞耐药性的研究进展关键词：金属配合物；抗肿瘤；肝癌中图分类号：R735.7文献标志码：A文章编号：1008-2409（2016）05-0128-07肝癌作为常见的恶性肿瘤之一，在过去的几十年里发病率显著增加，根据趋势估

2、计在接下来的20年里可能会继续增加。由于肝癌转移迅速、进展较快，且肝的储备功能有限，不经任何治疗的5年生存率只有5%，而外科手术虽对肝癌的治疗有效，但也只有10%～15%的患者预后良好，且5年生存率低于50%，其他治疗方法由于复发率较高，效果也不甚理想，因此，寻找一种有效的治疗方法依然是人类为之奋斗的目标10化疗是肿瘤的三大传统治疗方法之一，在肿瘤的治疗方面起着重要作用，相关化疗药物也在不断发展。由于金属配合物可以为药物设计提供一个高度灵活的平台，人们可以由此制造出一系列具有生物活性的物质，因此，作为潜在的抗癌药物受到广泛关注。自从顺铂1969年被Rosenberg发现，又于1978年

3、被FDA批准进入临床应用后，科学家们对顺铂等抗癌药物关注越来越多，随着卡铂、奥沙利铂等相继被批准进入临床，铂类化疗药物在治疗肿瘤方面起着越来越重要的作用。虽然铂类化疗药物进入临床应用已经多年，对肝癌的治疗有不可估量的作用，但是其耐药性和不良反应也不可小觑，如引起的肾毒性、神经毒性、耳毒性、恶心、呕吐等，严重限制了铂类药物的应用。目前有关铂类化疗药物的相关研究已经很多，但是其分子机制依然不是很清楚。在随后的研究中，其他铂族和非铂类金属配合物陆续问世，都表现出了显著抑制人和动物肿瘤的效果，少数已经进入早期临床试验阶段，它们在一定程度上克服了顺铂等铂类药物的不良反应及其耐药性，具有较好的潜在

4、药用价值，有望用于各种抗肝癌药物的制备。笔者就近年来金属配合物在抗肝癌机制方面的研究进展进行阐述1金属配合物抗肝癌的作用机制1.1诱导肝癌细胞凋亡10化疗药物治疗肿瘤主要是通过触发癌细胞凋亡来实现的。从低等的真核生物到哺乳动物凋亡的机制类似，都是通过一系列的分子调控最终引起细胞死亡。虽然凋亡的潜在机制尚不完全清楚，但是已经明确经典凋亡机制中的主要调控因素包括死亡受体、半胱天冬酶（caspase）、�粒体等，并且通过研究已经确定caspase在凋亡中起着关键作用。引起凋亡主要有两条信号通路：外源性通路和内源性通路，外源性通路主要通过死亡受体来介导，而内源性通路主要通过线粒体介导来实现。金

5、属配合物诱导肝癌细胞凋亡的详细机制包括以下通路1.1.1外源性通路外源性通路又称为死亡受体通路，目前发现细胞膜表面的死亡受体主要有CD95（又称为Fas）和TNF受体（TNFR），而化疗药物可通过刺激Fas或TRAIL，使得带有死亡结构域的Fas相关蛋白（FADD）和caspase-8结合，激活caspase-8，再通过一系列的蛋白酶级联反应，最终激活执行凋亡的蛋白caspase-3，完成凋亡过程。最近，Oramas-Royo等发现用铜配合物处理肝癌细胞（HepG2），caspase-8和caspase-3的活性明显增加，这就证明了铜配合物可以通过外源性通路促进肝癌细胞的凋亡。还有Ok

6、amura等[3]发现顺铂也可以通过激活caspase-8诱导肝癌细胞凋亡1.1.2内源性通路线粒体为内源性信号通路介导的细胞凋亡调控中心，在金属配合物引起的细胞凋亡中起着重要作用。内源性凋亡信号通路主要通过Bcl-2家族蛋白影响线粒体膜，使其通透性增加，导致细胞色素C（cytochrome10C）从线粒体膜间隙释放到细胞浆中，与Apaf-1和caspase-9形成凋亡复合体，最后复合体激活caspase-3，触发DNA破碎，致使细胞死亡，并且在此过程中，线粒体膜电位会下降或消失Anbu等利用荧光实验发现双核锌配合物处理肝癌细胞（R-HepG2）时，caspase-3和caspase-

7、9的活性明显增加，但是caspase-8的活性并没有发生改变，这表明双核锌配合物是通过内源性通路促进肝癌细胞的凋亡。而Shao等发现锌（Ⅱ）的酞菁配合物联合射线照射处理肝癌细胞时，Caspase-3和Caspase-9的活性明显升高，说明锌（Ⅱ）的酞菁配合物联合射线照射也可以通过内源性通路促进肝癌细胞凋亡。Thati等用比色蛋白酶实验发现用铜的配合物处理肝癌细胞株后，caspase-3和-9的活性明显升高，这说明铜的配合物也可以通过内源性通路促