氯苯那敏合成研究

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1、1．氯苯那敏相关物合成的研究氯苯那敏为抗组胺药，主要作用与苯海拉明相同，但一般镇静作用较弱，副作用较苯海拉明小。主要用于各种过敏性疾病，如虫咬、药物过敏等。还可以与其它中、西药结合，治疗感冒等。马来酸氯苯那敏大概的合成工艺如下工艺过程中会产生以下四种杂质：其中杂质A是第一步反应未进行直接和氯代胺缩合的副产物；杂质B是2-溴吡啶在碱性条件下的自身缩合产物；杂质C是氯苯那敏的去甲基降解产物；杂质D是工艺最后一步未脱氰基的原料。考虑各方面因素初步合成顺序及步骤如下：杂质B是较为常见的中间体可以直接购买到；杂质D是氯苯那敏正常工艺条件下的中间产物，所以首先按照上述工艺路线对杂质D进行合成；最后再合成

2、杂质A和C。具体合成过程如下：杂质D的合成反应方程式：操作步骤：冰浴条件下反应瓶中加入等摩尔数的对氯苯乙腈和2-溴吡啶，用甲苯作溶剂，分批加入氨基钠，加入完毕后待体系稳定后撤去冰浴，慢慢恢复到室温。整个过程用薄层色谱监测。后处理：反应完毕后将反应液慢慢倒入到冰水中，除去氨基钠，分离出甲苯层，旋去甲苯，用水和乙酸乙酯提取，对乙酸乙酯层干燥，然后柱层析得到目标产物。反应方程式：操作步骤：向反应瓶中加入等摩尔的上步产物和氯代胺盐酸盐，用甲苯作溶剂，室温下加入两倍量的氨基钠，逐步升温至80℃，整个过程用薄层色谱监测。后处理：反应完毕后反应液慢慢冷却至室温。处理过程同上步。杂质C的合成最初设计的合成路

3、线如下：第一步同杂质D一样反应较单一，但从第二步开始反应就较复杂，薄层检测，杂点较多。接着又考虑到了第二条路线但是此路线较长我们又从原料药出发提出了第三条路线：最后我们按第三条路线先将原料药马来酸氯苯那敏用浓氢氧化钠溶液碱化后，用乙醚萃取，然后用氯甲酸乙酯和甲基氯化镁作为去甲基化试剂最终合成了目标产物。杂质A的合成合成路线如下：起初操作过程如下：冰浴条件下反应瓶中加入等摩尔数的对氯苯乙腈和氯代胺盐酸盐，用甲苯作溶剂，分批加入两倍量的氨基钠，加入完毕后待体系稳定后，再加入等倍量的氯代胺盐酸盐和分批加入两倍量的氨基钠撤去冰浴，慢慢恢复到室温。薄层色谱监测，发现点很杂。优化：操作同上，最后恢复到室

4、温，又加热到80度，薄层色谱监测，发现较比上一种方法有所改观但点也很杂。再优化：接着我们把冰浴条件去掉，一开始就把等摩尔量的对氯苯乙腈和氯代胺盐酸盐和溶剂甲苯加热到80度，然后分批加入五倍量的氨基钠，然后升温到105度，在分批加入另一倍量的氯代胺盐酸盐，最后加热至甲苯回流。反应完毕后处理，柱层析即得目标产物。从该实验中我觉得对反应的优化一定要注意一下几方面：一是要注意关键物质的使用环境不是不变的。比如在以上几个杂质合成中都用到了强碱氨基钠，那么氨基钠的使用温度是多少，不是不变的。可能是零下几度，也可能是零上一百多度。这要取决于你的反应底物的反应活性。另外温度的不同也可能导致副反应发生频率的高

5、低不同。二是优化反应时，一定不能受到既定或者已有反应的影响，也就是不能完全复制或者模仿，就像如果杂质A和C完全模仿杂质B的合成方法就不能成功。三是不能根据目标分子的分子结构复杂程度判断该化合物的合成难易程度。就像上述四个杂质除了杂质B外杂质A的结构最对称，但合成难度最大。所以优化反应时应该从易合成的目标化合物的合成路线中，吸取好的操作条件及路线方法对难合成的目标化合物进行优化。2．实验室过程与工业大规模生产的区别：我认为实验室过程只是完成了对目标化合物合成路线及收率高低的初步探索，如果其要实现真正的大规模工业化生产就必须要注意下面各方面，同时这些方面也是实验室过程与工业大规模生产的区别。大致

6、有以下几方面：一．安全性。要考虑到各个反应步骤存在的安全隐患，尤其是各个步骤放大后如何防止这种安全隐患。比如对一个放热反应而言，在实验室时可能由于投料量少，冷却充分，不会出重大的安全问题，但是在工业化大规模生产时，由于很短时间放出大量的热得不到控制，极大可能会发生爆炸事故。二．反应成本。在实验室各步反应都不用太着重考虑成本，只要该路线可行即可，即使用到的某种试剂或中间体价格较昂贵，只要能得到预期的目标产物就是可行的。另外溶剂的使用量在实验室中无论是反应还是后处理都较大，也就造成了很多不必要的浪费。但是如果在工业上大规模生产后这些浪费就不能忽略不记，否则相应的生产成本就会大幅度提高。三．操作的

7、可行性。实验室里进行的各种反应放大到大规模生产时一定要考虑生产上操作的可行性。比如在实验室的时候反应温度低者可以达到零下几十度，高者可以达到几百度。但是在大规模工业化生产时这是几乎不能实现的。四．环保方面。实验室做实验时因为投料量少，所以一般不考虑环境保护问题。但是工业化大规模生产时必须考虑这一点。因为工业化后如果生产造成的三废得不到有效控制和回收治理，此生产路线肯定得不到相关部门批准。具体而言又包括如下几点