双膦酸盐类药物的临床应用

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1、河北医科大学生物中心欢迎专家光临学术交流会双膦酸类(Bps)药物的临床应用Bps的定义Bps是无机的焦磷酸盐（PPi）的有机的类似物，是以两个P-C键连接在同一碳原子上而形成的以P-C-P为特征的有机化合物。Bps的分类根据抗骨吸收强度及分子结构可分为两类：含氮的双膦酸盐（N-Bps）:帕米膦酸钠、阿仑膦酸钠、利塞膦酸钠、伊班膦酸钠、唑来膦酸非含氮的双膦酸盐（NN-Bps）：依替膦酸钠、氯屈膦酸钠Bps的合成历史1865年：第一次由德国化学家合成；1968年：依替膦酸盐合成；1969年：氯屈膦酸盐合成；1978年：帕米膦酸盐合成；焦磷酸盐OOOROOPOPOO

2、PCPOOOOROBPs和PPi的结构比较双膦酸盐Bps的名称演变“二”和“双”的问题disphosphonates二膦酸盐国外1979年以前使用bisphosphonates双膦酸盐国外1979年以后使用90年代以后，国际会议全用此名称国内至今没有统一，双膦酸盐和二膦酸盐混合使用“磷”和“膦”的问题PPi为无机的磷酸化物，故应写成“磷”字Bps为有机的膦酸化物，故应写成“膦”字，而不能写成“磷”字Bps发展史上的重大转折侧链中引入氨基侧链中的氮原子至关重要一定范围内的侧链长度侧链中含有环状结构Bps发展史上的重大转折R’和R’’侧链上各加入一个氯原子——氯屈

3、膦酸钠R’’侧链上加入一个氨基——帕米膦酸钠R’’侧链碳链延长，含四个碳，再加入一个氨基——阿仑膦酸钠R’’侧链上引入含氮原子的吡啶环——利塞膦酸钠R’’侧链上引入含两个氮原子的咪唑环——唑来膦酸钠将帕米膦酸氨基上的氮二甲基化后形成奥帕膦酸盐，在奥帕膦酸盐的基础上，在氮原子上引入一个饱和莛链——伊班膦酸钠OCH3OOPCPOOOHO依替膦酸盐的结构式OCIOOPCPOOCIO氯屈膦酸盐的结构式O(CH2)2OOPCPOOOHO帕米膦酸盐的结构式NH2O(CH2)3OOPCPOOOHO阿仑膦酸盐的结构式NH2OCH2OOPCPOOOHO利塞膦酸盐的结构式NOCH

4、2OOPCPOOOHO唑来膦酸盐的结构式NNO(CH2)2OOPCPOOOHO伊班膦酸盐的结构式NCH3(CH2)4CH3Bps在生物医学方面的发展简史通用名称上市时间上市国家代表产品生产厂家依替膦酸钠１９７７年美国邦德林依膦成都制药厂连云港正大天晴氯屈膦酸钠１９８６年芬兰迪盖钠骨膦哈药人集团芬兰利拉斯药厂帕米膦酸二钠１９８９年瑞士博宁阿可达深圳海王诺华阿伦膦酸钠１９９５年美国英国FOSMAX天可美国MERCK公司海南曼克星利塞膦酸钠１９９６年美国Actonel唯善河南天方药业伊班膦酸钠１９９６年德国奥地利邦罗力艾本罗氏公司河北医大生物唑来膦酸钠２０００年加拿

5、大天晴依泰Zometo正大天晴诺华Bps作用强度比较BPsThedataisfromtheAmericanAssociationforCancerResearchEtidronateClodronatePamidronateRisedronateAlendronateIbandronateZoledronate11010010001000050000100000Bps的作用理化作用：与PPi类似抑制磷酸盐的形成减缓磷酸钙的溶解防止钙盐聚集抑制异位钙化核医学骨骼示踪剂生物学作用：抑制骨吸收抗肿瘤作用抑制尿路结石和牙石的产生抑制异位钙化Bps的作用机制在组织水平的

6、作用机制对骨吸收的抑制主要是对骨重建或骨转换的抑制，表现为骨密度的增高、骨生化指标的下降骨密度增高大约于4%-8%骨吸收指标最先下降，2个月达到最低水平，骨形成指标出现稍晚，6个月时达到最低水平Bps的作用机制在细胞水平的作用机制Bps主要作用于进行骨吸收的破骨细胞和成骨细胞作用于破骨细胞：主要是抑制破骨细胞的活性、活化或诱导破骨细胞的凋亡。作用于成骨细胞：主要通过成骨细胞间接作用于破骨细胞，抑制破骨细胞的活性，达到抗骨吸收的作用。Bps的作用机制在分子水平上的作用机制N-Bps抑制蛋白异戊烯化，通过甲羟戊酸盐通道诱导破骨细胞的凋亡NN-Bps代谢成ATP类似

7、物质及其他Bps的药代动力学吸收：口服Bps的吸收主要在胃肠道在动物和人体都非常低，吸收率一般为1%左右分布：吸收后主要沉积于骨骼，不沉积于其他器官半衰期：在血浆期半衰期很短，为1小时在骨内的半衰期很长，最长的可达10年排泄：主要通过肾脏排泄，且肾脏清除率很高Bps的毒理学●Bps对机体毒性很低●无致畸、致突变和致癌作用●对生长发育期的动物和生长期儿童的骨骼毒性作用主要表现在长骨干骺端成棒状畸形，骨质硬化●对骨骼以外的器官和组织的毒性，最快发生变化的是肾脏●口服N-Bps可引起胃肠道炎症性改变●Bps的急性毒性反应是低钙血症●有些Bps（帕米和唑来）可引起ON

8、J（下颌骨坏死）Bps的临床应用●高钙