06第六章 致癌基因和癌症

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1、致癌基因和癌症Oncogenesandcancer第六章1911年，PeytonRous发现鸡肉瘤病毒可以致癌。产生“肿瘤源于体细胞基因改变”的概念。1947年，CharlotteAuerbach和J.M.Robson证明化学物质可以引起DNA损伤，破坏基因组稳定性，诱发肿瘤。1970年代，基因克隆、基因转移等各种基因操作技术迅速发展，并与肿瘤学（oncology)研究相结合。1979年发现了第一个细胞癌基因。癌基因、抑癌基因相继发现，确认“肿瘤是一种基因病（geneticdisease）”。癌症分子研究发展历史:

2、致癌因素第一节环境因素可引起DNA损伤，如果机体DNA损伤修复缺陷，或基因组不稳定性（genomeinstability）增加，则易感肿瘤。个人的遗传特性也决定了肿瘤的易感性。因此，肿瘤发生与环境因素、内在因素有关。致癌物（carcinogen）：能引起细胞或生物体发生肿瘤的物质。一、一些化学物质可导致癌症（一）环境中很多化学物质是致癌剂亚硝胺类：甲基亚硝基脲食品添加剂、染料氨基偶氮染料：4－二甲基氨基偶氮苯染料、橡胶芳香胺类：苯胺、氨基联苯胺煤烟、香烟多环芳烃：3－甲基胆蒽、苯并芘化疗药、杀虫剂烷化剂；氮芥环氧化

3、物；内酯类来源化学致癌物黄曲霉毒素霉变食品前列腺癌染料镉肺，皮肤癌农药砷肺，鼻癌镍工厂镍肺癌铬酸盐工厂，电镀铬铬致癌种类环境来源金属一些金属致癌剂（二）某些致癌物需代谢活化方有致癌作用直接致癌物(carcinogen)：指直接暴露于细胞和机体便可致癌的因素或分子。前致癌物(precarcinogen)：指需经代谢转化方具有致癌活性因素或分子。代谢活化：前致癌物经过一个或多个酶促反应才能转变成有致癌活性的过程。代谢酶系：细胞色素P450酶系存在部位：主要于肝，其次是肾、肺、脑等组织的微粒体中。影响因素：生物种属、遗传

4、因素、年龄和性别等。近似致癌剂（proximatecarcinogen）：代谢活化过程的中间代谢产物。终致癌剂（ultimatecarcinogen）：最终通过与DNA反应，带正电荷的亲电子致癌物。致癌物可与细胞DNA结合，尤其是与DNA分子中鸟嘌呤碱基上的N2、N3、N7、O6和O8原子结合，形成DNA加合物→引起DNA损伤。（三）DNA加合物的形成是致癌过程的关键(1)从癌细胞可衍生出癌细胞，是由DNA决定的(2)放射线或化学物致癌的机理均有DNA损伤突变(3)许多癌细胞表现为染色体异常(4)癌细胞DNA(癌基

5、因)经转染可转化正常细胞为癌细胞。(5)已经分离出对肿瘤易感性高的基因DNA是致癌过程中决定性大分子的主要证据：化学致癌物可与线粒体DNA相互作用，形成被致癌物修饰的线粒体DNA。其作用可能会对细胞能量代谢产生影响。化学致癌物诱发癌基因、抑癌基因发生点突变，使后者激活或失活。（四）化学致癌物可诱发癌基因的激活和抑癌基因的失活如:烷化剂引起G→A的碱基改变苯并芘引起G→T改变促癌剂（promoter）:单独作用并不能致癌，但在化学致癌物同时使用时可使肿瘤加速生长，促进癌变。（五）促癌剂可促进致癌过程佛波酯(TPA)直

6、接激活蛋白激酶C(PKC)进一步发挥作用。例如二、电离辐射等物理因素可以致癌机制：主要是产生电离，形成自由基，造成DNA损伤。电离辐射电磁波辐射电子辐射质子辐射中子辐射（短波高频）对人、动物有感染性。DNA病毒的DNA可以整合到宿主靶细胞的DNA分子上。某些病毒基因中含有病毒癌基因（V-oncogene）的序列，编码的转化蛋白可使细胞癌变。三、肿瘤病毒可以致癌生物性致癌主要指肿瘤病毒，包括DNA肿瘤病毒及RNA肿瘤病毒。（一）致癌的病毒有DNA病毒和RNA病毒肿瘤病毒的特点：鼠乳腺肿瘤病毒B型反转录病毒鼠肉瘤和白血

7、病病毒禽肉瘤和白血病病毒人T细胞白血病病毒I，IIC型反转录病毒RNA病毒乙型肝炎病毒肝DNA病毒EB(Epstein-Barr)病毒疱疹病毒腺病毒12、18、31腺病毒多瘤病毒、SV40病毒、人乳头状瘤病毒（如HPV-16）乳头多瘤空泡病毒DNA病毒成员分类一些重要的肿瘤病毒（二）转化病毒携带致癌基因转化可自然发生，也可由一些化学因素诱导产生,更多的是由于肿瘤病毒的感染引起。肿瘤病毒的转化活性来自于特定的基因或病毒基因组中的基因（癌基因）。致癌基因由它们的致癌性而被命名。致癌基因能起始一系列有细胞蛋白质执行的

8、事件.最终，病毒通过有规律的“开关”来改变靶细胞的生长特性。病毒可以在培养基中的细胞内生长，细胞被感染的结果取决于细胞的种类和基因型.(1)许可细胞高效被传染。病毒完成早期和晚期阶段的裂解周期。周期以子病毒的释放结束并且导致(最终)细胞死亡。(2)非许可细胞不能高效地被感染，并且病毒的表现受阻。一些感染的细胞被转化。在这种情况下，单个细胞表型变化并且培养物以