新原料药及新制剂稳定性研究

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1、新原料药及新制剂稳定性研究1.引言1.1.目的本指南为ICHQ1A修订版，界定了向欧盟、日本、美国三大机构提交新原料药和新制剂注册申请的稳定性数据包，无意满足向世界其他地区申报或出口药物之需。本指南致力于解释新原料药和新制剂稳定性数据包，鉴于所考察药物的性质和特定科研用途，针对各种不同实际情况本指南留有充足的可变通之处，只要有正当的科学依据就可以采用这些变通。1.2范围本指南介绍了用于新化合物及其相关制剂提交注册申请的信息，目前版本不包括简化或删节申请、申请变更及临床试验申请等所需提交的信息。已包装制剂的取

2、样和检测细节问题在本指南中没有涉及到。新剂型、生物技术产品及生物制品分别参见ICHQ1C和Q5C.1.3通则稳定性研究的目的是考察温度、湿度和光对原料药和制剂质量的影响随时间的变化，建立原料药复验期和制剂有效期，以供储存条件作参考。本指南中样品储存条件的选择是在对欧盟、日本、美国气候条件进行分析的基础上建立的，世界各地的动态温度可以从气候数据中得到，全世界可以划分为Ⅰ-Ⅳ四个气候带，本指南选择气候带Ⅰ和Ⅱ。原则上，如果稳定性数据与本指南一致，且标记符合当地要求，在欧盟、日本和美国任一地区做的稳定性数据都可以

3、在另两个地区通用。2.指南2.1原料药2.1.1概论原料药稳定性信息是稳定性系统评价的一个组成部分。2.1.2影响因素试验原料药影响因素试验可以帮助确定可能降解产物，反过来又可以帮助建立降解途径以及分子内在稳定性，验证所用分析方法的稳定性指示能力，影响因素试验的种类取决于所用原料药以及制剂类型。影响因素试验最好以原料药单批样品进行，应该包括温度（比加速试验高10℃（如50℃，60℃等）），需要时再加上湿度（如75%RH或更高），氧气和光照对原料药的影响。对于溶液或混悬液，检验还应包括在一个较宽pH范围内对原

4、料药水解可能性的评价。光学稳定性试验应该是影响因素试验的一个组成部分,光学稳定性试验标准条件见ICHQ1B。影响因素试验中对样品降解产物的研究有助于建立降解途径，建立和验证可行的分析方法。然而，如果确定影响因素试验中的降解产物在加速试验和长期实验中不会产生，则不必特定研究这些。以上研究结果作为一个整体需提交审批机关。2.1.3.批选择正式的稳定性研究数据应由至少三批原料药得出，这些批次应达到中放最低量；所采用的合成路线应与大生产一致，制备工艺和操作流程模拟最终生产过程。用于正式稳定性研究的原料药批次应具有代

5、表性，产品质量可以代表最终产品。其他有用数据也可以提供。2.1.4.容器系统用于稳定性研究的原料药应包装于与药物储存及运输相同或相似包装内。2.1.5.规格规格作为检验、分析方法参考、预期验收标准的一系列要求，在ICHQ6A中有详细描述，关于药物降解产物规格的讨论在Q3A中。稳定性研究应该包括对有可能造成改变药物包装的因素，以及可能影响药物质量、安全性或药效的因素的考察；检验内容应该涵盖物理、化学、生物及微生物方面；所采用的分析方法应该经过稳定性指示验证的。试验是否需要重复以及重复次数应该取决于验证性研究结

6、果。2.1.6.检验频率长期稳定性研究中检验频率以能够建立原料药稳定性特征为宜，对于预设复验期至少12个月的原料药，长期稳定性研究检验频率为：第1年每3个月一次，第二年每6个月一次，以后每年一次。加速试验，以6个月为例，应该至少包括开始和结束时间在内的三个时间点（如0，3，6月）。根据研发经验，对于加速试验中可能会存在的特殊情况有要提出针对显著变化的标准，这是应增加检验项目，如在开始时间点增加样品数或在研究设计中增加第四个检测时间点。加速实验条件下出现显著变化，则应进行中间条件下的检验，建议检验周期为12个

7、月，取样时间点包括起始和结束在内的四个时间点（如1，6，9，12月）。2.1.7样品储存条件通常，药物需要在储存条件下评价，测试其热稳定性，如需要，还应做湿稳定性。储存条件及考察时间的选择应考虑到储存、运输及应用。长期稳定性试验应届时提交至少包括三批最初样品12个月的数据，试验应继续进行以达到设定的复验期，如果需要，申报期间的实验数据也应该提交审批机构。如果可以，中间条件下的加速实验数据可以用于评价储存条件偏差对药物的影响（如运输过程中可能发生的情况）长期、加速或中间储存条件下药物实验安排具体如以下部分，如

8、果下面个部分中没有准确包括适合该药物的情况，可以采用通常条件。经评价，试验条件可更改。2.1.7.1通常条件：研究内容储存条件申报所需最短时间长期实验﹡25℃±2℃/60%RH±5%RH或30℃±2℃/65%RH±5%RH12月中间条件﹡﹡30℃±2℃/65%RH±5%RH6月加速试验40℃±2℃/75%RH±5%RH6月﹡取决于申报人所选择的长期稳定性试验是在25℃±2℃/60%RH±5%RH还是30℃±2℃/