Q1a新原料药及其制剂的稳定性试验

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1、新原料药和制剂的稳定性试验ICH三方协调指导原则1993年10月27BICH指导委员会通过前言本指导原则是为在欧盟、日本和美国申请新药注册而制定的稳定性试验要求。它不包括到世界其他国家和地区注册或出口所要求的试验内容。本指导原则旨在列举新原料药及其制剂稳定性试验主要资料的要求。如有足够的科学依据也可使用其他方法，并不要求完全遵循本原则。本指导原则对稳定性试验要求提供了一个总原则，它对实际情况中要求有特定的技术和具有特殊性的药品保留了充分的灵活性。对欧盟、日本和美国中任何一方提供的稳定性资料，只要它满足本原

2、则的要求，而且其标签符合国家/地区的规定，则该资料可被其他两方接受。本原则不涵盖对取样和特殊的剂型/包装等试验的具体要求。目的稳定性试验的目的是提供原料药或制剂在各种环境因素如温度、湿度和光等条件影响下，其质量随时间变化的情况，并且由此建立所推荐的贮存条件、再试验期和货架寿命。范围本指导原则主要阐述新化合物及其制剂注册申请时要提交的稳定性资料。本原则目前尚不包括简略申请、变更申请及临床试验申请等所要求的资料。本原则是根据欧盟、日本和美国的气候条件对分析的影响来选择试验条件的。世界上任何地区的平均动力学温度

3、可从气候资料获得。(Grimm,W.DrugsMadeinGermany，1985，28:196—202和1986，29:39—47)。原料药总则原料药稳定性的资料是评价稳定性的一个组成部分。强力破坏试验强力破坏试验是通过建立降解途径，鉴定可能的降解产物，以确定分子的内在稳定性，并论证所使用的分析方法是否能反映产品的稳定性。正规研究主要稳定性研究旨在说明原料药在推荐的贮藏条件下贮存，在再试验期内其质量仍符合规范。批的选择加速试验和长期试验的稳定性资料至少应包括三批以上样品的数据。在申报时，长期试验的稳定性

4、资料应至少提供三批样品的数据，试验时间至少12个月。试产规模生产的批次，应与在最终规模生产时的合成路线和生产工艺相同。用于稳定性研究的各批次原料药的总体质量应既能代表临床前研究的质量，又能代表临床研究以及规模生产时的质量。实验室规模生产的原料药所得的稳定性数据，可作为辅助性资料。如果在最初注册申请时的资料不完整，则批准后生产的最初三批原料药，应按已批准的稳定性方案进行长期稳定性研究。试验步骤和试验标准试验项目包括那些在贮存时易变化，且有可能影响质量、安全性和(或)有效性的内容。稳定性资料应当包括物理、化学

5、和微生物试验方面的内容。应使用已论证的、能反映稳定性的试验方法。重复的程度取决于论证研究的结果。规范根据临床前和临床研究中所用样品的总体研究的结果来制订可接受的限度。这些限度需包括单个及总的杂质和降解产物的上限，并依据对临床前和临床试验中所用药物的杂质水平，来证明限度的合理性。试验放置条件研究时间的长短及放置条件应当充分考虑到今后的贮藏、运输及其使用的整个过程。采用与制剂相同的放置条件，将易于作比较和评价。也可使用经确证合理的其他放置条件。对温度敏感的原料药可选择一个较低的温度，并可作为长期试验放置的温度

6、。6个月的加速试验应当在比设计的长期放置温度至少高15℃的条件下进行，并采用和这个温度相适应的湿度。所设长期试验的放置条件，将在标签和再试验日期上反映出来。放置条件申报的最短时间期限长期试验25±2℃/60%RH±5%12个月加速试验40±2℃/75%RH±5%6个月如果制剂是在25℃/60％RH的条件下作长期稳定性试验的，而其原料在40±2℃／75％RH±5％的加速试验条件下放置6个月后发生“明显变化”，则原料应在中间试验条件(如30±2℃／60％RH±5％)下作附加试验，这些资料均应包括在注册申请中。

7、最初的注册申请应当包括12个月研究中的至少6个月的资料。如在40℃／75％RH或30℃／60％RH条件下发生“明显变化”，表明已不符合规范。长期试验应在12个月以后继续进行，以覆盖整个再试验期。积累的数据可在注册申请评价期间向管理机构提交。从加速试验或从中间试验条件下得到的数据，可用于估测如在运输期间发生短期的储藏条件与标签上规定不符可能会造成的影响。试验次数试验次数应足以确定原料药的稳定性特点。在规定的长期试验条件下，试验一般第一年每3个月测一次，第二年每6个月测一次，以后每年测一次。包装溶器进行长期稳

8、定性试验所用的容器应当与实际贮藏和分装时的包装相同或相似。评价对至少三批原料药的试验和对其物理、化学和微生物稳定性资料的评价，旨在建立未来在相似情况下，大规模生产出的原料药适用的再试验期。批号间变化的程度将会影响未来生产的产品在再试验日期内质量符合规范的可信度。随时间降低的定量参数的再试验日期，一个可接受的方法是以平均降解曲线的95％单侧置信限与规定的低限相交的时间来确定。如果分析表明批间变异较小，最好将数据合并进行整体评估，