新原料药和制剂产品稳定性试验指南2011

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1、1．介绍1.1.   目的：本指南是对《新原料药和制剂产品稳定性试验指南》（CPMP/ICH/2736/99corr）的扩展，它制定了已有原料药和相关制剂产品稳定性试验的要求。本指南中，已有原料药是指欧洲共同市场通过制剂产品批准的原料药。本指南适用于化学原料药及其制剂产品、草本药物、草本药物制剂及其相关草本药品，不适用于放射性制品、生物制品和通过生物技术生产的产品。本指南旨在例举已有原料药及其制剂产品主要稳定性资料的要求，但对实际情况中哟秋有特定的技术和具有特殊性的药品也给予了充分的灵活性。如有足够的科

2、学依据也可使用其它方法。1.2.   范围：本指南旨在阐述已有原料药和相关制剂产品注册申请时需提交的资料。对于草本药物、草本制剂和草本药品，应参考《草本药品质量指南注意事项》稳定性章节（EMEA/CPMP2819/00）。1.3.   通则：稳定性试验的目的是为原料药或制剂产品的质量因受温度、湿度、光线等不同环境条件因素影响而发生的变化提供依据，并建立原料药的复检周期、制剂产品的货架寿命和建议贮存条件。   本指南对试验条件选择的说明，参见《新原料药和制剂产品稳定性试验指南注意事项》（CPMP/ICH/

3、2736/99现行）。2．指南：2.2.成品2.2.1.通则：制剂产品正式稳定性考察计划的制定应以对原料药和制剂剂型的作用和性质的了解为基础。2.2.2.光稳定性试验应对初期生产的至少一批制剂产品进行光稳定性试验。光稳定性试验的标准条件在《新原料药和药品光稳定性指南》（CPMP/ICH/279/95）中有描述。2.2.3.考察批次的选择：在提交申请时，应提供相同配方和相同剂型的建议市场销售用包装批次产品的稳定性考察资料。2种方法可供选择：a)      对于传统剂型（如：即释固体制剂、溶液剂）和已知有效

4、成份稳定的制剂产品，可提供至少2批中试产品的稳定性考察资料。b)     对于关键剂型或已知有效成份不稳定的制剂产品，应提供3批初期生产的产品稳定性考察数据。其中2批应至少为中试批量，第三批批量可略小些。初期产品的的生产工艺应模拟正常生产时的工艺，且产品质量相同并符合拟上市产品的质量标准。如果有可能，应使用不同批次的原料药进行生产。除非矩阵试验或篮状试验，应对每个规格和每种包装的产品进行稳定性考察。可提供其他支持性数据。2.2.4.包装容器应对拟上市的产品包装（包括外包装和容器标签）进行稳定性考察。对于

5、内包装容器外的产品或其它包装材料，其稳定性考察可成为制剂产品强度检测的一部分，或可以作为支持性资料使用。2.2.5.质量标准稳定性考察应包括对贮存期间容易发生变化和可能会影响质量、安全性和/或有效性的产品属性进行检测。考察应适当涵盖物理、化学、生物、微生物属性、防腐剂含量（如：抗氧化剂、抗菌防腐剂）和功能检测（如：给药器）。应使用已验证并能反映稳定性的检验方法重复的程度取决于验证研究的结果。货架期内的产品可接受标准应根据稳定性考察资料制定。依据贮存期间的稳定性评价和所观察到的变化，可以制定货架期和产品放

6、行两种不同的可接受标准。抗菌防腐剂含量的放行标准和货架期可接受标准应有产品开发期所做的最终配方产品（防腐剂含量除外）的化学含量和防腐剂效能验证作支持。在首次生产成品稳定性考察的拟定货架寿命到期时，对其中的一批做抗菌防腐剂效能试验（防腐剂含量除外），无论防腐剂含量的放行标准与货架期标准是否相同。2.2.6.检测频次：对于长期考察，检测频次应充足，以便建立成品稳定性趋势。在长期贮存条件下，第一年的检验频次为每3个月一次，第二年为每6个月一次，此后每年一次至货架寿命期。在加速试验条件下，推荐考察周期为6个月，

7、检验频次最少为3次，包括首次和末次（如：0个月，3个月和6个月）。当加速试验出现预期情形（依据产品开发时的经验），试验结果可能会使标准发生较大变化时，应增加检验次数：即在末次检验时增加样品量，或在考察计划中增加第4次检验。当因加速试验条件下产品有明显变化而需在中期贮存条件下进行试验时，推荐考察周期为12个月，检测频次为4次，包括首次和末次（如，0个月、6个月、9个月和12个月）。对于申请者拥有历史批数据的草本药物制剂，如果申请者有科学依据，可以减少检验频次。如果有依据，可以采用矩阵化或括号法设计，即：减

8、少检测频次或对某些项目不进行检验。2.2.7.贮存条件一般情况下，应对成品在贮存条件（适用的极限条件）下的热稳定性、对湿度的敏感性（如适用）或溶剂损失的可能性进行评价。贮存条件和考察时间应充分，以便包含贮存、运输和随后的使用过程。如适用，在成品组成或稀释后应进行稳定性试验以便为这类产品提供标签内容、贮存条件和使用期等资料。应对初期生产批次的产品在拟定使用期内进行首次和末次检验，作为正式稳定性考察的一部分。如果在提交申请时，没有完成长期稳定性