微环境中β-连环蛋白对毛囊干细胞增殖分化的影响

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1、微环境中β-连环蛋白对毛囊干细胞增殖分化的影响【关键词】毛囊干细胞　　近年来对毛囊干细胞的研究不断深入，其中干细胞所处的微环境在细胞增殖、分化中的作用更是备受关注。微环境调控干细胞增殖与分化是通过细胞与细胞、细胞与细胞外基质、细胞因子及细胞微环境中信号分子之间的相互作用实现的。在众多的信号分子中，β-连环蛋白处于核心地位，认识微环境中β-连环蛋白如何调控毛囊干细胞的增殖、分化具有重要意义。　　1毛囊干细胞的微环境　　干细胞所处的微环境又称为干细胞的壁龛（niche），是干细胞生存的周围环境。毛囊干细胞主要位于毛囊外根鞘中上段，皮

2、脂腺与立毛肌的交汇处的隆突部。毛囊干细胞和其它成体干细胞一样是慢周期细胞，并且具有强大的克隆形成能力和增殖、分化潜能。隆突部的毛囊干细胞具有多分化潜能，能够分化为毛发中各型细胞、皮脂腺和表皮。毛囊干细胞“居住”9的隆突部是神经末梢和毛细血管汇集的地方，为毛囊干细胞维持其自身稳定和接受信号传导提供了良好的微环境，是调节毛囊干细胞增殖和分化场所。毛囊干细胞除了自我更新还要产生毛囊中的各种子代细胞。无论是毛囊组织的正常生长代谢还是损伤修复的过程中微环境在毛囊干细胞的迁移、增殖和分化起到了一定的调控作用。　　2β-连环蛋白与毛囊干细胞的

3、微环境　　β-连环蛋白是一个多功能、分布广泛的蛋白质。普通的成体细胞中β-连环蛋白主要分布于细胞膜上，游离的β-连环蛋白的水平很低，主要通过泛素蛋白酶水解途径降解。McCrea等发现细胞内的β-连环蛋白能与钙粘蛋白发生作用，并且β-连环蛋白是Wnt信号通路的核心信号分子。β-连环蛋白主要表达在间质细胞和上皮细胞，在毛囊的形成过程中和维持其周期性生长中起着重要的作用，其作用主要通过微环境调控β-连环蛋白对毛囊干细胞增殖、分化产生影响。干细胞内β-连环蛋白表达水平的改变将导致细胞由静止期向增殖期转变，细胞分化为短暂扩增细胞和成体细胞

4、。在毛囊干细胞的微环境的作用研究中，转基因的研究已经确定了皮肤中的β-连环蛋白的重要作用：一个由稳定的β-连环蛋白表达的转基因动物模型中可见有新的毛囊生成，并且最终形成了皮肤的肿瘤。β-连环蛋白转录水平升高也能加速毛囊由静止期向增殖期转化。此外，有研究表明在成人表皮中的β-连环蛋白被激活后，会有新的毛囊形成[1]。利用转基因技术增加β-连环蛋白的表达能使毛囊干细胞被提前激活，但是细胞数总量不变，条件性的减少β-连环蛋白的表达时会导致即使有静止的毛囊干细胞也不会形成完整的毛囊[2]。9　　3β-连环蛋白的基因和蛋白结构　　β-连环

5、蛋白的基因位于3p21，由CTNNB1基因编码，全长40992bp。人类的β-连环蛋白基因的表达产物是一个分子质量为92kDa的蛋白质，呈现出高度的进化保守性，大约保留了果蝇80%的同源蛋白质，与鼠的β-连环蛋白几乎完全同源。它包含有13个Arm重复序列，形成β-连环蛋白的核心结构，以α螺旋形成了超螺旋结构，超螺旋又形成具有凹槽结构的模序。在模序中包含了许多β-连环蛋白伴侣的连接位点，使其可以与不同的蛋白质组装，完成其降解及复杂的生物学功能，同时在调节这些蛋白质伴侣的活性也起到重要作用。　　4微环境中Wnt信号对β-连环蛋白的影

6、响　　目前认为细胞内的Wnt信号通路可分为3个分支：β-连环蛋白通路、平面细胞通路、Wnt/Ca2＋通路。通过微环境的改变，Wnt调控着细胞分化方向、细胞增殖、细胞极性及细胞迁移等过程。近年来Wnt/β-连环蛋白信号和其他信号一起调控干细胞的增殖、分化，参与皮肤及其附属器官的生长。在细胞外存在Wnt蛋白时，Wnt与卷曲蛋白的七次跨膜受体结合后，激活细胞质中的散乱蛋白，使细胞质的泛素-蛋白酶小体对游离β-连环蛋白的降解被阻断，从而引起细胞质中的β9-连环蛋白积聚，积聚的蛋白质被转运至细胞核中，与细胞核内的Lef/Tcf转录因子家族

7、结合，激活目的基因的转录，在转录水平调节干细胞的增殖与分化。Wnt信号通路的刺激是使β-连环蛋白稳定性增强的唯一机制，在细胞质中的游离的β-连环蛋白是受Wnt信号正性调控的。β-连环蛋白末端的结构域参与调节Arm重复序列与其蛋白伴侣的相互作用[3]。　　毛囊干细胞的分化方向是通过Wnt信号通路β-连环蛋白的水平而调整的,当β-连环蛋白高水平表达时毛囊干细胞分化为构成毛囊结构的细胞；当β-连环蛋白表达抑制时毛囊干细胞分化为表皮。Wnt信号通路静止时，β-连环蛋白只参与细胞间的粘合连接，β-连环蛋白进入细胞质后被磷酸化，磷酸化的β-

8、连环蛋白被抑制最终导致细胞质内保持一定量的蛋白积累。β-连环蛋白进入细胞核后结合Tcf/Lef转录因子，激活Tcf3和Lef1促进毛囊干细胞分化，从而实现调节细胞的转录过程[4]。其中Wnt信号的靶基因表达水平升高，对于细胞增殖、分化及细胞极性的调控中起决定作用