p2x嘌呤受体及其调节

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1、P2X嘌呤受体及其调节【摘要】三磷酸腺苷(adenosinetriphosphate，ATP)是细胞内的组成成分和能源物质，又是一种组织中发挥生物学作用的信号分子。ATP受体在嘌呤受体分类中属于P2嘌呤受体(P2受体)。随着P2X受体结构的逐步阐明和7种亚基的相继克隆，P2X受体的许多功能被发现，尤其是一些物质对它调制作用的研究是近年人们关注和研究的焦点，这些研究有可能为临床制药和一些疾病机制的研究提供新思路。【关键词】ATP；疼痛；P2X受体；DRG*基金项目：国家自然科学基金资助项目(30160026）　　P2受体广泛分布于全

2、身多种组织和系统中，根据其分子结构和信号转导机制的不同分为P2X和P2Y受体，现在人们普遍认为P2X是配体门控性阳离子通道，P2Y是G-蛋白耦联受体。最初对P2X受体的研究仅局限在药理学的研究，到二十世纪中期相继克隆出7种P2X受体亚基之后，对它的研究才突飞猛进。本文主要对近年来P2X受体的结构、分布及其调节进行综述。　　1P2X受体的结构8　　P2X受体7个亚基的氨基酸序列至少有50％的同源性，氨基酸数从379到595个不等[1]。依据P2X受体亚基的氨基酸序列，推测其受体的结构包括M1和M2两个跨膜结构域、连接M1和M2的胞外

3、环、胞内的不同长度的C末端和N末端[2],N末端较短（<30个氨基酸)，C末端长度从P2X6的25个残基到P2X7的240个残基不等,其胞内磷酸化位点系位于C末端[3]。ATP分子和受体的结合位点,至今不清,有资料报道是胞外环中的Lys残基起核苷酸结合作用，也有资料表明P2X受体可能有两个配体结合位点[4]。同其它离子通道一样，P2X受体也是由多个亚单位组成的寡聚蛋白体，但构成受体所需要亚单位的数量仍然不很清楚，研究表明三聚体可能是最小的功能单位[5]。在过去的10年中，采用非变性聚丙烯酰胺凝胶电泳(PAGE)和电子显微镜技

4、术证实P2X受体存在同源和异源三聚体。而且这些通道都是选择性的阳离子通道[6]，但是对不同的阳离子通透性不同，有资料显示对Ca2+的通透性比对Na+和K+高2～5倍[14]，不同的三聚体可以表现出独特的药理学特性。　　2P2X受体的分布　　P2X受体广泛分布于全身的各组织，包括神经元、神经胶质细胞、免疫细胞，以及心脏、血管、呼吸系统、胃肠道、泌尿生殖系统的平滑肌细胞，不同部位分布不同的受体亚型，除P2X7受体外其它所有的受体亚型均在初级感觉神经元表达。采用Northern8blot和原位杂交技术显示P2X1-6受体mRNA主要分布

5、在背根神经节、结状神经节和三叉神经节中，P2X7受体则主要分布于免疫系统细胞中。在白血病细胞中则主要表达P2X1、P2X4和P2X7受体。在神经系统特别引人注目的是P2X3受体，它高度选择性地表达于与伤害性感受有关的小直径DRG神经元中。使用免疫组织化学的方法对P2X3受体的精确分布作进一步的研究发现，在鼠的DRG神经元中有35%～40%的细胞P2X3受体免疫反应呈阳性。它们高度表达在与凝集素IB4结合及对胶质源性神经生长因子敏感的神经元上，很少在对神经生长因子（NGF）敏感的降钙素基因相关肽(CGRP)能和P物质(SP)能的神经

6、元上表达。这些P2X3受体免疫反应阳性神经元的纤维投射到脊髓背角第二层内，并且在这此传入神经末梢亦有P2X3.受体表达，但DaisukeSeino等[7]人的研究发现P2X3不是绝对的表达在IB4标记的细胞上。也有资料显示在支配皮肤和内脏的DRG神经元上约30%～40%表达P2X3，支配腰椎间盘和骨骼肌的DRG神经元上有2％表达P2X3受体，故P2X3受体在腰椎间盘和骨骼肌疼痛中起的作用比在皮肤和内脏痛中的作用小[8]。　　3P2X受体的调制　　选择性激动剂和拮抗剂可用来区分P2X亚型和研究离子通道的生理功能。P2X受体的选择性的

7、激动剂有：2-亚甲基ATP(2-MeATP)、2-甲硫ADP(2-MeADP）、α,β亚甲基ATP（α,β-MeATP）、β,γ亚甲基-D-ATP（β,γ-Me-D-ATP)、ATP-γ-S,3'-Benzy-lamino-3'-deoxyATP、苯甲酰苯甲酰ATP(BzATP)。P2X受体选择性的拮抗剂主要有：苏拉明(Suramin)、反应蓝(reaction8blue)、吡哆醛衍生物（PPADS）、三氮ATP（TNP-ATP)、异喹啉衍生物（KN-62）。P2X受体受许多物质调控，包括Mg2+、Cu2+、H+、Ca2+、Zn2

8、+,激素以及某些神经递质和调质等。不管是在人体还是在实验诱导的大鼠身上注射Mg2+都可使得某种形式的疼痛缓解，Mg2+缺乏可以使得痛觉增敏；Mg2+的镇痛作用在中枢可能和NMDA有关，在外周可能涉及其他的神经递质。Mg2+却是P2X2的高效抑制剂，