利妥昔单抗在ｂ细胞非霍奇金淋巴瘤中的应用进展

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1、利妥昔单抗在Ｂ细胞非霍奇金淋巴瘤中的应用进展作者：刘丽萍　冉学红　任翠爱　【关键词】利妥昔单抗；非霍奇金淋巴瘤；B细胞　　　　利妥昔单抗（Rituximab，美罗华）是美国药品与食品管理局（FDA）批准用于肿瘤治疗的第一个单克隆抗体。它是一种人鼠嵌合型IgG1，相对分子量约144kDa，由鼠抗CD20单克隆抗体的可变区Fab和人IgG1抗体稳定区Fc片断嵌合而成，具有与天然鼠抗体相同的亲和力和人组织反应性。CD20是一个33-35kDa的跨膜磷酸蛋白，几乎位于所有B细胞淋巴瘤及正常B细胞的表面。它与跨膜钙传导的调节、细胞周期进程和

2、B细胞增殖有关[1]。利妥昔单抗作为抗CD20嵌合单克隆抗体，可用于治疗复发/难治低度恶性的、惰性的、侵袭性的B细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）；可用于初治或复发的B细胞NHL；可以单独应用或与化疗方案、造血干细胞移植、放射性核素联合应用；可以用于诱导治疗或维持治疗。利妥昔单抗的临床应用标志着免疫治疗已成为肿瘤患者的标准治疗方法，为B细胞NHL的治疗提供了崭新的途径。它不仅能使患者获得临床缓解，而且能获得分子学水平上的缓解，从而为真正治愈NHL提供了可能[2]。　　1利妥昔单抗的作用机制　　利妥昔单抗的作用机制尚未完全明了，主要机

3、制包括①9抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用（ADCC）：ADCC是利妥昔单抗发挥效应的主要作用机制。主要通过其人源性的Fc区与表达FCΥ受体的人效应细胞（如巨噬细胞、单核细胞和自然杀伤细胞）紧密结合，通过吞噬作用或免疫细胞释放的细胞毒颗粒杀伤利妥昔单抗连接的B细胞[3]。所以利妥昔单抗治疗效果与免疫效应细胞表达的FCΥ受体有关；②补体介导的细胞毒作用（CDC）：利妥昔单抗的Fc段有连接补体的作用，利妥昔单抗能与补体的C1q成分结合，补体蛋白固定在抗体包被的肿瘤细胞表面，通过补体依赖的细胞溶解作用（CDC）和/或补体依赖的细胞毒作用诱

4、导淋巴瘤细胞凋亡[4]；③直接诱导凋亡：CD20与利妥昔单抗的连接启动了细胞内级联的信号转导，选择性的下调凋亡抑制因子。ERK1/2及NF-κB通路是B细胞主要的存活通路，在利妥昔单抗的作用下，这两条通路的负调节蛋白Rsf-1激酶抑制蛋白（RKIP）表达上调，使ERK1/2及NF-κB水平下降，从而使Bcl-xL表达下调增加淋巴瘤细胞的化疗药物敏感性[5]。　　2利妥昔单抗在B细胞非霍奇金淋巴瘤中的应用9　　利妥昔单抗在许多组织学类型中具有单药活性，使用相对较为方便，没有严重的毒性或累计毒性，同时它的半衰期长而CD20抗原稳定

5、表达，这些因素成为利妥昔单抗维持治疗的理论依据。临床实践证明诱导治疗缓解后单一利妥昔单抗维持治疗可延长无进展生存[6]。在几乎每一种类型的B细胞淋巴瘤，单用利妥昔单抗都具有明显疗效，可明显延长无进展生存。另外它可以使肿瘤对很多化疗药物增敏，主要体现在与化疗方案联合治疗惰性或侵袭性B细胞NHL。利妥昔单抗联合各种化疗方案（如FCM、CVP、CHOP或FND）与单一化疗相比，均显著提高了总反应率、完全反应率及无进展生存时间，这已经成为标准的初始治疗。但是MaloneyDG[7]对化疗方案与利妥昔单抗联合的必要性存在疑问，因为在滤泡性淋

6、巴瘤中单一利妥昔单抗诱导治疗可获得50%~75%的反应率，并且在低肿瘤负荷的患者中可完全缓解5~7年。利妥昔单抗对滤泡性淋巴瘤的疗效最好，套细胞淋巴瘤和弥漫大B细胞淋巴瘤疗效次之，小淋巴细胞淋巴瘤疗效稍差，但是加大治疗剂量治疗效果明显好转[8]。影响疗效的因素有临床分期、临床曾经接受化疗的方案和次数，瘤体的大小及其它临床预后因素。利妥昔单抗不仅对初治患者有效，对治疗缓解后复发的患者，再用利妥昔单抗仍然有效[9]。9　　滤泡性淋巴瘤（FL）是一种惰性疾病，其特点是诱导治疗虽然能使总生存时间得到改善，但疾病反复复发导致无病生存时间缩

7、短，微小残留病灶不容易清除。研究发现利妥昔单抗不仅可提高耐药/复发FL的总反应率和完全反应率，并且无进展生存期明显延长。患者获得反应后继续应用利妥昔单抗维持治疗，不仅可以改善无进展生存，还可以改善总生存。在ECOG1496研究中[10]，CVP化疗一线诱导后，利妥昔单抗维持治疗2年改善FL患者的无进展生存约4年。在初治和复发/难治的患者中应用标准剂量的利妥昔单抗治疗，总反应率分别为76%和46%，无事件生存时间明显延长，并且能够更好的控制患者的疾病状态[11]。在既往未接受利妥昔单抗治疗的复发患者中，应用利妥昔单抗维持治疗仍可明显

8、延长无进展生存[6，12]。最新NCCN临床实践指南将利妥昔单抗联合化疗和利妥昔单抗单一治疗分别列为FL患者诱导治疗和维持治疗的核心方案。　　相对于侵袭性淋巴瘤，惰性淋巴瘤患者接受常规化疗后的缓解期短，治愈的可能性极小。目前的研究仅限于探索能否进