smac基因调控肿瘤化疗敏感性的研究进展

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1、Smac基因调控肿瘤化疗敏感性的研究进展【摘要】　　细胞凋亡异常是肿瘤细胞产生耐药性的关键因素之一。Smac是近年新发现的一种由线粒体释放的促凋亡蛋白，参与细胞凋亡的线粒体通路和死亡受体通路的下游反应，通过特异性地结合凋亡抑制蛋白IAPs，解除后者对caspase的抑制而促进凋亡。肿瘤组织中Smac存在不同程度的缺失和释放障碍，利用基因转导手段将Smac基因导入胃癌细胞，提高常用的对胃癌敏感化疗药物对胃癌细胞株的诱导调亡作用，具有广泛的应用前景和现实的临床指导意义。【关键词】基因　Smac　化学疗法　肿瘤　　Smac(secondmi

2、tochondrialactivatorofcaspase)也被称为DIABLO（directIAPbindingproteinwithlowPI,低等电点的IAP直接结合蛋白）[1]，是2000年发现的一种存在于线粒体并且调节细胞凋亡的蛋白质，主要通过抑制凋亡抑制蛋白（inhibitorofapoptosisproteins,IAPs）的活性而发挥促凋亡作用。本文就Smac的结构、促进凋亡的机制及其在肿瘤化疗中的影响作一综述。1　Smac基因概述人类Smac/DIABLO基因位于第12条染色体的长臂，由7个外显子组成，体内至少存在S

3、mac-α，Smac-β，Smac-γ，Smac-δ11等几种剪接变异体。Smac在胞浆中合成时由239个氨基酸前体组成，其氨基末端最初的55个氨基酸残基为线粒体靶序列(mitochondrialtargetingsequence,MTS)，转运到线粒体后MTS被裂解，最终生成含有184个氨基酸残基的成熟蛋白，以二聚体的形式存在于线粒体的膜间隙，只有在诱导凋亡因子的作用下才会释放进入细胞质。2　Smac与肿瘤的关系2.1　Smac在肿瘤中的表达　Smac与肿瘤的关系非常密切，研究发现，地塞米松与2-甲氧雌二醇都能通过促进Smac的释放

4、诱导多发性骨髓(MM)细胞的凋亡，而且2-甲氧雌二醇的作用不受Bcl-2的抑制［２］。另外，Kim等［３］用免疫组化分析了Smac的表达，结果显示癌瘤中表达率为62%，肉瘤中表达率为22%，8例血管肉瘤和8例脂肉瘤中无表达。表明Smac在不同癌组织中表达不同，提示低表达Smac可能抑制凋亡。Sekimura等［4］检测了88例肺癌组织样本中SmacmRNA的表达，发现肺癌组织中SmacmRNA的表达明显低于正常肺组织，其中T2~T4期肺癌组织中的表达又低于T1期，SmacmRNA低表达的病人预后差。Smac能作用于细胞凋亡的不同阶段，

5、在凋亡信号存在下有明显的增强凋亡效应，显示了在诱导肿瘤细胞凋亡中的应用前景。2．2　Smac在促凋亡中的主要作用　凋亡抑制蛋白（inhibitorofapopto11proteins，IAPs）是细胞中的一类大的蛋白家族，在功能上抑制胱氨酸酶的活性，但这种抑制作用可被其他因素减弱或去除，其中从线粒体释放的Smac就是一类可以减弱IAPs功能的蛋白质［５］。Smac主要通过与IAPs竞争结合caspase而抑制IAPs的功能，IAPs家族的普遍特征是含有BIR结构域，BIR是IAPs家族和caspase结合的结构基础，同时也是和Smac

6、结合的结构基础。SmacN端含有的一段保守序列Ala-Val-Pro-Ile（AVPI），与BIR结构结合抑制IAP的功能［１］。Smac可通过两种途径促进凋亡，即水解caspase-3的蛋白和增强成熟caspase-3的酶催化活性[6，7]，这两功能都有赖于Smac与IAPs的相互作用［８］。最近发现一种含有BIR结构域的蛋白Apollon可以和Smac结合而阻断Smac诱导的细胞凋亡[9]。表明保守序列AVPI和IAPs结构域BIR的结合在Smac发挥促凋亡过程中有着重要作用。Merrison［１０］等发现Smac的C末端也有促进

7、凋亡的功能。此外Smac还具有其他机制来调节IAP，研究发现［１１］，Smac可以增强IAP泛素连接酶活性而降解IAP蛋白的含量，从而提高Smac的相对浓度，促进细胞凋亡。另外还发现Smac可以借助其他分子的作用而不会自身泛素化，这有利于其功能的发挥。3　Smac与化疗的关系11肿瘤细胞对化疗抵抗正成为影响肿瘤患者治疗效果的一个主要方面。多数学者认为，抗肿瘤药物的疗效主要取决于其激活细胞凋亡的能力［１２］。IAPs作为哺乳动物细胞的一类内源凋亡抑制物，是目前最受重视的细胞凋亡调控因子家族。IAPs家族成员广泛存在于肿瘤细胞，也为Sma

8、c提供了作用靶点。较多的研究表明在肿瘤细胞中还存在着Smac释放障碍。许多肿瘤细胞中XIAP呈过表达，这也抑制了线粒体释放Smac［１３］。实验证实，Smac并不诱导健康细胞凋亡，其功能的发挥有赖于胞内定位的改变(由线粒