1-取代苄基-5-苯基-3-吡唑烷酮衍生物的合成及抗惊厥作用

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1、1-取代苄基-5-苯基-3-吡唑烷酮衍生物的合成及抗惊厥作用［摘要］［目的］阐明1-取代苄基-5-苯基-3-吡唑烷酮衍生物的构效关系.［方法］以肉桂酸乙酯为原料，与水合肼环合反应得5-苯基-3-吡唑烷酮，再经缩合及还原得6种1-取代苄基-5-苯基-3-吡唑烷酮衍生物，采用最大电惊厥法测定其抗惊厥活性.［结果］所合成的化合物均有抗惊厥活性，其中苄基环上无取代的1-苄基-5-苯基-3-吡唑烷酮的抗惊厥作用最强.［结论］5-苯基-3-吡唑烷酮1位引入苄基可增强其抗惊厥作用.［关键词］吡唑类;抗惊厥药;合成

2、ABSTRACT:OBJECTIVEToquantitatethestructure-activityrelationship（SAR）of1-substitutedbenzyl-5-phenyl-3-pyrazolidonederivatives.METHODSStartingfromethylcinnamate，ring-closingwithhydrazinehydratetogain5-phenyl-3-pyrazolidonederivatives，thencondensationandr

3、eductiontogain1-substitutedbenzyl-5-phenyl-3-pyrazolidonederivatives.Allthecompoundswereevaluatedtheanticonvulsantpotencybymaximalelectroshocktest.RESULTSAllcompoundshadanticonvulsantactivityinsomeextent，inwhich，non-substitutedbenzyl6compound1-benzyl-5

4、-phenyl-3-pyrazolidone（2a）wasmoreactivethanothercompounds.CONCLUSIONBenzylatthefirstpositionincreasesanticonvulsantactivityof5-phenyl-3-pyrazolidonecompound.Keywords:pyrazoles;anticonvnlsants;synthesis凌仰之等［1］报道，3-吡唑烷酮类化合物可升高小鼠脑内GABA含量，并具有较强的抗惊厥作用.杜明慧等［

5、2］合成了1-烷基-3-吡唑烷酮衍生物，并进行了抗惊厥作用构效关系研究，结果表明1-正癸基-3-吡唑烷酮的抗惊厥作用最强，ED50为39.8mg/kg.全哲山等［3］报道，5-取代-1-正丁基-3-吡唑烷酮类衍生物中，5-对氯苯基-1-正丁基-3-吡唑烷酮的抗惊厥作用最强，ED50为9.1mg/kg.为了研究1位酰基取代基对5-苯基-3-吡唑烷酮抗惊厥作用的影响，李福男等［4］合成了1-酰基取代-5-苯基-3-吡唑烷酮类衍生物，并进行了最大抗电惊厥实验，结果表明所合成化合物的抗惊厥作用较弱，提示在1

6、位引入吸电子的酰基可降低抗惊厥活性，认为1位引入供电子的烃基可增强活性.本研究以5-苯基-3-吡唑烷酮为先导化合物，设计合成了6个1-取代苄基-3-吡唑烷酮类化合物，并进行了其抗惊厥活性药理实验.1材料与方法61.1仪器及试剂熔点用毛细管法测定，温度计未经校正;红外光谱用FI-IR1730型红外分光光度计测定，KBr压片;氢谱用BRUKERAV-300型核磁共振仪测定，CCl3D为溶剂，TMS为内标物.所用试剂均为AR级或CP级.　　1.2合成方法1.2.15-苯基-3-吡唑烷酮的合成（1）向250

7、mL圆底烧瓶中加入肉桂酸乙酯7.4g（50mmol），500g/L水合肼6.4g（0.1mol），正丁醇25mL，甲苯10mL，安装分水器，回流反应10h.减压蒸出溶剂，用硅胶柱层析分离，洗脱液为CH2Cl2-CH3OH（10∶1），得精品5.02g，收率为62%，熔点为103～104℃，IR（cm-1）:3435，1754，1H-NMR（DMSO-D6）:2.77（d，J=7.6Hz，2H，COCH2），4.70（t，J=7.6Hz，1H，PhCH），7.06～7.56（m，5H，Ph-H）.1.

8、2.21-取代苄基-5-苯基-3-吡唑烷酮衍生物的合成（2a～2f）通法为向50mL圆底烧瓶中加入5-苯基-3-吡唑烷酮0.32g（20mmol），甲醇8mL，取代苯甲醛20mL，于40℃条件下搅拌反应3h，冰水浴冷却下加入NaBH40.15g（4mmol），搅拌反应30min，减压蒸除溶剂后加入蒸馏水20mL，用乙醚萃取2次，每份为20mL，乙醚萃取溶液用饱和NaCl溶液洗1次，无水MgSO4干燥，蒸除乙醚所得粗品用硅胶柱层析分离得纯品，将纯品溶解于适量乙醚中，通入