2型糖尿病患者视网膜病变与肾脏损害的相关性

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2型糖尿病患者视网膜病变与肾脏损害的相关性【关键词】2型糖尿病；视网膜病变；糖尿病肾病；肾脏早期损害；相关性；尿微量白蛋白；尿N［摘要］目的：观察2型糖尿病（Type2diabetesmellitus，T2DM）患者视网膜病变（diabeticretinopathy，DR）与肾脏损害的关系，探讨检测肾脏早期损害指标的临床价值。方法：对168例T2DM患者，先进行尿液常规分析，再采用免疫比浊法检测尿微量白蛋白（mAlb），终点比色法检测N乙酰βD氨基葡萄糖苷酶（NAG），并进行FPG、2hPG、HbA1c、BUN及Cr的检测，同日进行眼底检查。根据有无视网膜病变将T2DM患者分为NDR和DR，并将DR患者分为BDR和PDR两组，进行检测结果的比较。结果：168例T2DM患者25.6%（43/168）表现为临床蛋白尿即DN。尿常规蛋白阴性组的尿mAlb和NAG水平均显著高于NC组（P＜0.01），阳性组显著高于阴性组（P＜0.01）。mAlb+NAG阳性率显著高于mAlb阳性率（χ10 2=4.629，P＜0.05）。72例并发DR患者中，56.9%（41/72）并发DN，37.5%（27/72）并发不同程度的早期肾脏损害。93.0%（53/57）BDR患者并发不同程度的肾脏损害，47.4%（27/57）并发DN，93.3%（14/15）PDR患者并发DN，后者显著高于前者（P＜0.01）。168例T2DM患者中，56例尿蛋白和尿2项指标皆阴性者（全阴性组）7.1%（4/56）并发视网膜病变，112例尿蛋白和/或尿2项指标阳性者60.7%（68/112）并发视网膜病变，两者相差显著（P＜0.01）。并发DN者95.3%（41/43）并发不同程度的视网膜病变，尿2项指标阳性者39.1%（27/69）并发不同程度的视网膜病变，前者显著高于后者（P＜0.01）。结论：随着DR病变的加重，肾脏损害的程度也在加重；随着肾脏损害的加重，出现或并发视网膜病变的可能性就增大，二者之间具有相关一致性。联合检测尿mAlb和NAG不仅是诊断早期肾损害和疗效观察的敏感指标，亦可作为糖尿病患者并发视网膜病变的指标。　　［关键词］2型糖尿病；视网膜病变；糖尿病肾病；肾脏早期损害；相关性；尿微量白蛋白；尿N乙酰βD氨基葡萄糖苷酶　　糖尿病微血管病变（diabeticmicroangiopathy，DMAP）是2型糖尿病（Type2diabetesmellitus，T2DM）的特征性并发症，其发病机制复杂。DMAP是糖尿病患者致死、致残的主要原因，在临床上主要包括糖尿病肾病（DN）和视网膜病变（DR）等,两者常相互并存。皆存在过度的氧化应激、过多的反应氧化物（ROS），无论是在高血糖的直接毒性作用，还是在包括蛋白激酶C（PKC）旁路、多元醇旁路、己糖胺旁路以及终末糖基化产物（AGEs）形成等在内的各项引发糖尿病并发症的机制中，均发挥极其关键的、根本性的作用［1］。为了观察T2DM患者DR与肾脏损害的关系，我们对168例T2DM患者，先进行尿液常规分析，再采用免疫比浊法检测尿微量白蛋白（mAlb），终点比色法检测N乙酰β10 D氨基葡萄糖苷酶（NAG），进行FPG、2hPG、HbA1c、BUN及Cr的检测及眼底检查。并探讨检测肾脏早期损害指标的临床价值。　　1材料和方法　　1.1研究对象T2DM患者组168例，男性91例、女性77例，年龄34岁～71岁，平均53.8岁。为本院2004年2月至2006年1月门诊及住院的T2DM患者，病程均在5a以上（5a～22a），所有患者均无酮症酸中毒及心衰。T2DM诊断根据1999年世界卫生组织（WHO）糖尿病诊断及分类标准［2］，除外继发性糖尿病、高血压、冠心病，其他内分泌代谢性疾病、免疫性疾病及感染性疾病。经内科及眼科详细检查，将病人分为有并发DR组（DR组72例）及无并发DR组（NDR组96例）。DR患者，DR诊断由眼科医生执行，按国内1985年第三届眼科学术会议通过的糖尿病视网膜病变分期标准（试行）草案分型。将DR患者分为背景期DR组（BDR组）57例，增殖期DR组（PDR组）15例。诊断标准：眼底存在视网膜微动脉瘤和/或硬渗出和/或软渗出和/或新生血管形成和/或机化物形成和/或视网膜脱落。所有患者均由同一眼科医师做眼底镜检查，个别患者经荧光造影确诊。正常对照（NC）组50例，男28例，女22例，年龄31岁～68岁，平均51.6岁。糖耐量试验在正常范围内。其性别、年龄与T2DM病人组比较无明显差异。均为本院健康职工，无糖尿病、视网膜病变、肾病、脑梗死、高血压和冠心病史。10 　　1.2标本采集所有检测对象均过夜禁食12h，于晨起抽取空腹静脉血5ml，用于检测FPG、Cr、BUN及HbA1c，同时留取24h尿及晨起清洁中段尿5ml。于餐后2h抽取静脉血2ml，用于检测2hPG。　　1.3检测方法、主要试剂及仪器尿NAG采用终点比色法、尿mAlb采用免疫比浊法测定，正常参考值：尿mAlb＜22.5mg/L，尿NAG＜90.0U/L。血清FPG/2hPG采用葡萄糖氧化酶法、BUN采用二乙酰一肟比色法、Cr采用酶法。试剂盒为浙江伊利康生物技术有限公司和上海太阳生物技术公司提供。血HbA1c的检测：HbA1c检测采用微柱层析法，在DCA2000+仪上测定，试剂由拜耳公司提供，严格按试剂盒说明操作。　　1.4统计学处理各组检测结果均以±s表示，组间显著性比较采用t检验。率的显著性比较采用χ2检验。　　2结果　　2.1T2DM患者尿常规及尿mAlb和NAG联合检测。　　2.1.1尿常规检测结果168例T2DM患者43例尿蛋白＋～++++，表现为临床蛋白尿即DN，占总例数的25.6%（43/168）。10 　　2.1.2常规尿蛋白阴性者（125例）尿mAlb和NAG测定结果见表1。T2DM患者据尿常规蛋白定性分为阴性组（125例）和阳性组（43例）。　　表1尿mAlb和NAG测定结果（略）　　注：vsNC组，※P＜0.01；vs阴性组，△P＜0.01。阳性判断标准：尿mAlb＞22.5mg/L，NAG＞90.0U/L。　　表1显示：尿常规蛋白阴性组的尿mAlb和NAG水平均显著高于NC组（P＜0.01），阳性组显著高于阴性组（P＜0.01）。尿液mAlb和NAG阳性百分率：mAlb41.6%（52/125）、NAG43.2%（54/125），mAlb+NAG55.2%（69/125）。mAlb与NAG阳性率相比差异无显著性（P＞0.05）；mAlb+NAG阳性率显著高于mAlb阳性率（χ2=4.629，P＞0.05），高于NAG阳性率但无显著性（χ2=3.601，P＞0.05）。　　2.2视网膜病变与尿蛋白及尿2项指标的关系。　　表2视网膜病变与尿蛋白及尿2项阳性的关系（略）　　注：尿2项阳性指尿mAlb和/或NAG阳性。vs尿常规蛋白阳性，※P＜0.01。10 　　72例并发DR患者中，41例尿常规蛋白阳性，即56.9%（41/72）DR患者并发DN，27例尿2项指标阳性，即37.5%（27/72）DR患者并发不同程度的早期肾脏损害。57例BDR患者中93.0%（53/57）并发不同程度的肾脏损害，47.4%（27/57）并发DN；15例PDR患者中皆并发不同程度的肾脏损害，93.3%（14/15）并发DN。PDR组93.3%（14/15）伴DN显著高于BDR组47.4%（27/57）。　　2.3尿蛋白和尿2项指标与视网膜病变的关系168例T2DM患者中，56例尿蛋白和尿2项指标皆阴性者（全阴性组）7.1%（4/56）并发视网膜病变；112例尿蛋白和/或尿2项指标阳性者60.7%（68/112）并发视网膜病变。两者相差显著（P＜0.01）。并发DN者95.3%（41/43）并发不同程度的视网膜病变，尿2项指标检测阳性者39.1%（27/69）并发不同程度的视网膜病变，前者显著高于后者（P＜0.01）。见表3。　　表3尿蛋白和尿2项指标阳性与视网膜病变的关系（略）　　2.4T2DM微血管病变与血糖、糖化血红蛋白及肾功能的关系。　　表4T2DM微血管病变与血糖、糖化血红蛋白及肾功能的关系（略）　　注：vsNDR组▲P＜0.05或P＜0.01，vs全阴性组※10 P＜0.05或P＜0.01。　　表4显示：PDR组FPG、2hPG、HbA1c、BUN及Cr水平均显著高于NDR组（P＜0.01），也显著高于BDR组（P＜0.01/P＜0.05）；BDR组FPG、2hPG及HbA1c水平均显著高于NDR组（P＜0.01/P＜0.05）。尿蛋白阳性组FPG、2hPG、HbA1c、BUN及Cr水平均显著高于全阴性组（P＜0.01），也显著高于尿2项阳性组（P＜0.01/P＜0.05）；尿2项阳性组FPG、2hPG及HbA1c水平均显著高于全阴性组（P＜0.01/P＜0.05）。　　3讨论　　糖代谢紊乱是发生DMAP的根本原因。毛细血管基底膜在持续高血糖的影响下，胶原蛋白可以形成网状的糖化产物。血浆中的一些蛋白质分子渗入到血管外层时，能够与胶原蛋白的这些糖化产物结合，造成基底膜不断增厚以及毛细血管的阻塞，从而引起一系列的微血管病变。可以认为［3］这些因素是导致糖尿病视网膜病变及肾脏损伤的的主要原因。高血糖是DMAP的一个重要因素，当血糖控制不佳时发生DMAP的危险性越大、长期良好的血糖控制可以减缓糖尿病并发症的出现。表4显示：随着血糖水平增高，尤其是餐后210 h血糖水平的增高，其DMAP程度逐渐加重。由于糖化血红蛋白可反映患者2个月～3个月平均血糖水平，提示糖尿病的控制情况。本研究血糖及糖化血红蛋白的水平是随着视网膜/肾脏病变（即微血管病变）程度的加重而增高的，BDR组或尿2项阳性组和PDR组或尿蛋白阳性组糖化血红蛋白水平均显著升高，说明血糖控制不佳可加重微血管病变程度。国外研究也证实［4］，如果血糖在早期控制良好，DMAP也可良好控制，若早期血糖控制不佳，即使以后血糖控制良好，DMAP发生发展也不会因后期血糖良好控制而停止。因此，早期控制血糖对预防和延缓DMAP发生是非常重要的。　　糖尿病视网膜病变与肾脏损害密切相关。本研究结果显示：72例并发DR患者中，56.9%（41/72）DR患者并发DN，37.5%（27/72）DR患者并发不同程度的早期肾脏损害。93.0%（53/57）BDR10 患者并发不同程度的肾脏损害，47.4%（27/57）并发DN，93.3%（14/15）PDR患者并发DN，后者显著高于前者（P＜0.01）。在视网膜病变病变背景期BDR组主要以微量蛋白尿发病为主，并随着视网膜病变加重而升高，而在增殖期PDR组微量白蛋白尿的发病率有所下降。在糖尿病视网膜病变增殖期病变中主要以大量白蛋白尿为主，说明蛋白尿是随着视网膜病变程度加重而明显升高，提示两者密切相关，肾小球病变间接加重视网膜病变的发生。168例T2DM患者中，56例尿蛋白和尿2项指标皆阴性者（全阴性组）7.1%（4/56）并发视网膜病变，112例尿蛋白和/或尿2项指标阳性者60.7%（68/112）并发视网膜病变，两者相差显著（P＜0.01）。并发DN者95.3%（41/43）并发不同程度的视网膜病变，尿2项指标阳性者39.1%（27/69）并发不同程度的视网膜病变，前者显著高于后者（P＜0.01）。进一步证明：随着肾脏损害的加重，出现或并发视网膜病变的可能性就增大，视网膜病变程度也加重。因此，糖尿病视网膜病变与肾脏损害具有相关一致性。　　尿微量蛋白和尿酶的检测为诊断肾脏早期损害的灵敏指标。微量白蛋白是指尿中白蛋白呈亚临床性升高，而异常检查蛋白为阴性的一种病理现象，尿mAlb的检出对DN引起的肾小球的早期损伤有重要的诊断价值。NAG是一种位于溶酶体内的酸性水解酶，分子量为14万，肾近曲小管细胞溶酶体内含量最高，当肾近曲小管细胞受损时尿NAG活性显著升高，且早于其他尿酶。尿mAlb联合NAG的阳性率55.2%显著高于mAlb阳性率41.6%，为了早期预防和治疗糖尿病肾病，糖尿病患者应在DN之前作微量蛋白和尿NAG的联合检测。　　综上所述，T2DM合并DMAP患者有更严重的代谢紊乱，有高水平的尿mAlb和NAG，高水平的尿mAlb和NAG10 T2DM患者易并发DR，此为早期干预T2DM患者合并DMAP各种危险因素，减少DMAP的发生提供了理论依据。本研究证实随着DR病变的加重，肾脏损害的程度也在加重。随着肾脏损害的加重，出现或并发视网膜病变的可能性就增大。T2DM患者视网膜病变与肾脏损害具有相关一致性，二者之间密切相关。尿mAlb和NAG的早期检出，提示患者已有微血管病变，应预防其并发DN及DR，并且及早对其肾脏及眼采取早期的保护措施，防止发生不可逆的损伤。联合检测尿mAlb和NAG不仅是诊断早期肾损害和疗效观察的敏感指标，亦可作为糖尿病患者并发视网膜病变的指标。　　参考文献：　　［1］邹大进，陈月.糖尿病微血管并发症的发病机制及治疗［J］.中华糖尿病杂志,2005,13（5）:395395.　　［2］关子安.现代糖尿病学［M］.第1版.天津:天津科学技术出版社,2001：45.　　［3］蒋国彦.实用糖尿病学［M］.第1版.北京:人民卫生出版社,1992:102213.　　［4］张承芬.糖尿病性视网膜病变临床与发病机制研究进展［J］.中国实用眼科杂志，1998，16（4）：198201.10