中医药治疗慢性阻塞性肺疾病临床研究设计要点探讨

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中医药治疗慢性阻塞性肺疾病临床研究设计要点探讨?36?辽宁中医杂志2007年第34卷第1期中医药治疗慢性阻塞性肺疾病临床研究设计要点探讨孙志佳.许丽梅.林琳(1.广州中医药大学第一附属医院呼吸内科,广东广州510405;2.广东省中医院呼吸内科,广东广州510120)摘要:针对目前中医药治疗慢性阻塞性肺疾病(COPD)临床研究设计中的若干问题,分析在中医药治疗COPD的临床研究设计中病例的疾病分期不同,疗程长短及疗效判断指标不同的优点与缺点.认为在中医药治疗COPD临床研究中选择COPD缓解期患者,进行为期6个月左右的临床研究,以临床症状,生存质量和COPD预后指标(BODE指数)为观察指标为宜.关键词:慢性阻塞性肺疾病(COPD);中医药治疗;临床研究设计中图分类号:11259.633文献标识码:A文章编号:1000—1719(2007)O1—0036—02慢性阻塞性肺疾病(下称"慢阻肺",COPD)是由于慢性支气管炎或肺气肿所引起的以不完全可逆性气流阻塞为特征的一种疾病.目前中医药x,J慢阻肺的临床研究开展的较多和深入,但由于研究设计方案不规范,研究的病例分期,疗程长短,观察指标等不统一,使所得结论不一,使研究不具备可重复性,因此有必要对中医药治疗慢阻肺的临床设计方案进行探讨.据赖世隆等"所述,临床研究设计三个环节是施加因素,研究对象,研究效应.就中医药治疗慢阻肺临床研究设计而言,病例疾病分期,疗程长短及疗效指标等是研究设 计所要考虑的几个重要因素,本文尝试对这些因素的选择进行思考与探讨,为中医药治疗慢阻肺的临床研究设计提供更好的方案.1分期的选择慢阻肺病程分为急性加重期和稳定期.中医药治疗慢阻肺的病例分期选择不同各有优缺点,分析如下.1.1病例来源慢阻肺急性期患者由于咳嗽,咯痰症状加重,并常有呼吸困难,患者症状明显,就诊率高,研究的病例来源充足.可确保有足够的病例以完成研究.稳定期患者多无明显症状,患者就诊率相对急性期低,病例来源较急性期少.但是,由于慢阻肺患病率高,慢阻肺稳定期患者在数量上仍可以满足研究所需.1.2依从性急性期患者症状急需缓解,多需住院治疗,有医生和护士的监督,患者依从性相对较好.稳定期患者症状不明显,患者使用西药治疗的迫切性不及急性期,从而使患者单纯使用中医药治疗舶依从性比较大.对于中药在服用方面依从性相x,J较差的缺点,可通过优化研究设计方案,如采用方便的免煎颗粒等来解决.1.3可行性中医强调治病必求其本,其优势在于治本.中医认为慢阻肺属咳嗽,喘证,哮证,肺胀等范畴.肺脏感邪,迁延失治,日久致肺虚卫外不固,外邪易反复侵袭,诱使本病发作,其病理变化为本虚标实.稳定期以本虚为主.有研究表明在稳定期使用中医药配合其他方法可以提高患者的生存质量,延缓病情发展.所以,中医药治疗慢阻肺稳定期患者是有效的,有实际意义的.另外,稳定期患者症状较轻和少,用中医药治疗的可行 性较大.而急性期患者症状较明显,较重,需要快速缓解,而中医药治疗慢阻肺急性期的效果较西医治疗方法差,使在急性期以中医药治疗为主的方案在实践中较难实行.1.4疗效评价虽然急性期患者治疗后患者症状缓解,肺功能检测通气指标可较治疗前提高,但临床上慢阻肺急性期的治疗是多种疗法并用,造成难以排除其他治疗因素的影响,难以客观评价中医药治疗慢阻肺的效果.稳定期患者症状较稳定,治疗所用药物较少,或者可以单纯中药治疗,干扰因素较少,选用稳定期患者易使研究结论较客观,真实.但稳定期患者症状轻或无,肺功能指标较稳定,若以临床症状,肺功能为判断指标治疗后多无明显的变化.可通过加用生存质量或BODE指数等反映患者远期预后的指标,使中医药治疗慢阻肺疗效得到更真实评价.综上所述,稳定期患者病例来源能够满足研究,患者使用中医药治疗的依从性较大,进行中医药治疗的可行性较大.而急性期病例虽然充足,依从性可,但中医药治疗的可行性较小,选急性期患者为研究也不利于疗效的评价.所以认为选用慢阻肺稳定期患者进行中医药治疗的临床研究优于急性期患者.2观察时间笔者发现,不同研究中选用的观察时间不同.有15天,2个月,3个月,6个月等.观察时间长短的选择与患者的依从性,研究的可操作性,疾病的自然病程有关.2.1依从性疗程太长患者的依从性易差,易出现不能坚持研 究,中途退出研究或患者丢失的现象.疗程短患者接受治疗时间短,易于坚持治疗.气";麝香,《本草纲目》载:"通诸窍,开经络";肉桂,《日华子本草》述:"通九窍,利关节".值得一提的是,通窍药有泛通九窍者,又有专通一窍见长者,如:白芷,关于通鼻窍(《中药学》).《本草纲目》言:"擅治眉棱骨痛",笔者曾治一额窦炎患者,就运用了这一功效.如治吴某,女,21岁.2005年5月18日就诊.据诉:发作性眉棱骨痛3年余,西医诊断额窦炎,屡治屡发,故来中医治疗.刻诊:眉棱骨痛,收稿日期:2006—0r7—2l基金项目:国家重点基础研究发展计划(973计划)(2005CB523502)作者简介:孙志佳(1965一),男,湖北监利人,主任医师.博士,主要从事呼吸内科临床工作.鼻塞,恶心,纳减脘胀,恶寒肢倦,大便稀溏,舌淡边呈齿状,苔白微腻,脉濡.证系脾胃气虚,湿阻脑窍.治拟健运脾胃,理气化湿通窍.药用:白芷5g,葛根9g,条参10g,白术9g,茯苓12g,生甘草8g,陈皮9g,姜半夏8g,广木香9g,砂仁5g,干姜1片,大枣5枚.5剂头痛渐除,复诊迭方5剂,以之巩固.观察2个月未反复.笔者体会,脑病通窍药运用之规律应该是定性(寒,热,虚,实)定位.如本案例属脾胃虚寒,湿阻清窍,显现眉棱骨痛,兼鼻塞,故选用白芷,长于通鼻窍,治眉棱骨痛,功用散寒,燥湿,通窍,止痛.参考文献[I]张觉人,曾祥志.邪闭心窍,邪阻脑窍,开窍与通窍治法的思考[J].辽宁中医杂志,2006,(3):298辽宁中医杂志2007年第34卷第l期 2.2可操作性太长的研究,累积的数据资料易多,会造成数据处理上的困难,且容易出现其它因素的影响,如患者病情加重转为急性期,患者因治疗效果不佳而接受其他治疗,使研究受到其他因素沾染或干扰从而影响结论的判断.疗程太短则可能药物作用尚未完全发挥,治疗效果不明显,相关指标尚未发生变化,使结论不能真实地反映药物的作用.2.3自然病程慢阻肺是慢性进行加重的,患者的疾病是自然发展的,相关指标有自然下降的趋势,太长的疗程后再去统计相关指标的变化,难以区分是疾病的自然发展还是药物的作用所致,不能很好地反映药物的真实治疗效果.2.4中医药治疗作用发挥的时间中医药的治疗作用多是治本,从根本上调节患者的机能,使患者的身体能够抗邪.调解身体的机能需.要一段时间,太短的疗程,难以使中医药调节人体正气的作用发挥出来,难以体现中医药的治疗效果.综上,从依从性,研究的可操作性,自然病程,中医药治疗作用的发挥等来考虑,认为中医药治疗慢阻肺的临床研究以6个月为佳.6个月的时间不太长,患者在6个月内保持病情稳定可能性较大.患者接受中医药治疗的依从性较好.6个月的时间可以让中医药治疗作用发挥出来,使中医药治疗慢阻肺的效果得到更合理的评价.另外,不同季节气候变化影响患者病情的好转与恶化,同一病人在不同季节的病情轻重也不同,这与用药无关,疗程短则难以排除这些因素的影响,可能使研究结论的客观性与可靠性受到影响.6 个月跨越2个季节,任何2个季节间均有较明显的气候变化,可抵消季节与季节更换的气候变化对慢阻肺患者病情的影响,从而减少气候因素对疗效的干扰,使研究更客观.3疗效判断指标笔者发现,中医药治疗慢阻肺临床研究中选用指标是多样化的.总的来说,可以分为两大类:主观指标和客观指标.主观指标包括临床症状,生存质量.客观指标包括肺功能,血气分析,营养学指标,BODE指数,药物经济学指标,急性加重次数,住院次数及天数.3.1主观指标'3.1.1临床症状据《中药新药临床研究指导原则》J,慢阻肺临床症状体征包括咳嗽,咳痰,喘息,自汗,易感冒,气短,哮鸣音.按4分制评分:无为0分,轻为1分,中为2分,重为3分.通过治疗后症状积分减少率来评定临床控制为显效,有效,无效,从而评价慢阻肺的治疗效果.以此为指标的优点有:操作上较容易,费用较低,反映主观感受.缺点是:由于症状是主观指标,若仅以此为指标则结论的可信度较差.3.1.2生存质量生存质量可采用慢阻肺患者生存质量表进行评分.包括病人身体机能,心理状态,社会关系,独立生活能力和环境因素对人体影响等内容.引人生存质量来评价中医药治疗的效果,有助于解决中医疗效评价中的模糊性和不确定性,有助于加强中医药疗效的可比性.生存质量的评价在操作上较简单,且费用低.3.2客观指标3.2.1肺功能慢阻肺是具有气流受限特征的疾病,肺功能的FEV1,FEV1%是判断气流受限的客观指标, 具有敏感性高和重复性好的优点,对慢阻肺的严重度评价,预后及治疗反应有重要意义.国外有报道,慢阻肺患者FEVl下降速度大约为50—100mL/~,而FEVl%变异性较小,是慢阻肺预后判断的重要指标.但单用此指标难以准确判断慢阻肺预后,应该结合其它指标.3.2.2血气分析血气分析可测定PaOz,PaCO2,是?37?肺组织气体交换功能的综合反映,但不是敏感指标,只有肺功能损害达到一定程度才会出现血气变化.且检测费用高.所以认为不是慢阻肺疗效判定的合适指标.3.2.3营养学指标营养学指标包括体重,体重身高指数(BMI),血清总蛋白,白蛋白等.慢阻肺患者多伴体重下降,据Berry等研究认为其原因有:病理性呼吸做功增加,慢性组织缺氧,长期服用激素,吸烟致营养状态失衡及呼吸道感染致高分解代谢状态等.据洪广祥所述,约23%一60%(平均40%)的慢阻肺患者体重低于标准体重的10%,并伴有各种营养障碍的指标,如体态,生物化学以及免疫学的改变.所以营养学指标也是评价慢阻肺疗效的重要指标之一.3.2.4BODE指数由于单一的指标难以准确的预测慢阻肺的预后,Celli等提出慢阻肺预后指标(BODE指数).包括体重指数(B),气流阻塞程度(o),呼吸困难指数(D),运动能力(E).Charlotte等等研究发现,低体重指数是慢阻肺患者死亡的一个独立危险因素,尤其是重度慢阻肺患者.气流阻塞程度(O)以肺功能测定FEV1,FEVl%为指标,具有敏 感性高和重复性好的优点,是慢阻肺预后判断的重要客观指标之一.Hajiro等研究发现,呼吸困难指数与FEVl指标相比能更好地说明患者的生存质量.运动能力(E),测定患者在6min的步行距离,其贴近日常生活能力.Pinto—Plata等研究发现,对于重度慢阻肺患者,6min步行距离是比FEVl和体重指数更好的死亡率预测指标.所以,慢阻肺预后指标(BODE指数)能够反映治疗对慢阻肺患者长远预后的影响,是目前判断慢阻肺预后较准确的指标.3.2.5药物经济学指标通过统计2组患者在研究期间因慢阻肺进行治疗和因病情加重接受住院治疗或接受其他治疗所花费的总金额.比较治疗组与对照组在研究期间在经济耗费上的差别,以观察中医药治疗是否可以较少患者接受其他治疗的机会和住院次数,天数,从而减少经济的花费.3.2.6急性加重次数住院次数和天数慢阻肺稳定期患者急性加重将导致生活质量下降或住院次数和天数增加.通过实验组与对照组在研究期间急性加重次数,住院的次数和天数的比较,可以反映药物治疗的作用,所以我们建议可以将此作为治疗作用评价的指标之一.综上所述,笔者认为以主观指标之临床症状,生存质量及客观指标BODE指数联合应用作为中医药治疗慢阻肺的疗效判断指标具有客观性,可靠性,实用性,全面性.也可根据具体的研究在此基础上加用上述的其他指标.参考文献[1]赖世隆.中西医结合临床科研方法学[M].北京:科学出版社,2003 [2]郑筱萸.中药新药临床研究指导原则[s].中国中医药出版社,2加2[3]BerryJK.Chronicobstructivepulmonarydisease,arewomenmol~:susceptiblethan腓n[J]?ClinChestMed,2OO4,25:331[4]洪广祥.中医药治疗慢性阻塞性肺疾病的几点思考[J].中华中医药杂志,2oo5,2o(1):16【5]CelliBR.Thebody—massindex,airflowobstruction,dyspneaandex—erclsescapacityindexinchronicobstructivepulmonarydisease[J].NEnJMed,2004,350:1001[6】CharlotteIandbo,EvaPrescott,PeterLance,eta1.PrognosticValueofNatritiongnalStatusinChronicObstructivePIIllncHlaryDisease[J].AmJRespirCritCareMed,1999,160:1856[7]HajiroT.AcomparisonofthelevelofdyspneaVsdiseaseseverityinindicatinghealthrelatedqualityoflifeofpatientswithCOPD[】】.Chest1999,116:1632[8]Pinto—plataVM.The6一minwalkdistance,changeoverandvalueasapredictorofsurvivalinCOPD[J].EurRespirJ20o4.23:28