基于糖及其偶联物的靶向给药体系

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1、基于糖及其偶联物的靶向给药体系作者：张淑慧,张淑群,陈涛,梁国正，傅经国【关键词】碳水化合物；糖偶联物；糖枝状物；受体；配体；大分子偶联物；给药体系；脂质体靶向给药是一种新型给药方式,根据靶部位存在的受体，在药物载体表面连接与受体特异性结合的配基，可使载体药物具有靶向性[1]。自从1971年研究人员利用糖类作为配体修饰药物载体靶向蛋白质受体实现局部靶向后[2]，人们开始重视糖类化学与给药体系之间的研究。糖类作为配体修饰药物载体的思路来源于细胞本身结构中分子之间的相互作用，多细胞生物的细胞外表面覆盖着

2、一层具有分支的糖链，糖链结构的改变不但影响细胞内的正常状态，而且与很多疾病的发生、发展密不可分[3]。这些改变成为新一代糖类及其复合物修饰药物载体的研究依据。近几年，糖类对靶向给药载体的修饰受到研究人员的普遍关注。药物载体经过糖类及其复合物修饰进入体内后，具有干扰糖－蛋白之间相互作用的能力[4]，能够阻止细胞－细胞识别和吸附过程，有望实现恶变组织器官的真正意义上的主动靶向。2修饰药物载体的糖类及其偶联物的种类和应用8糖类及其复合物与药物载体偶联，再通过对载体和糖链结构的分子设计，不但能够实现对各种不

3、同组织和细胞的有效主动靶向，而且能够装载不同种类的药物、基因等，从而实现癌症和其他疾病的治疗与控制。目前，根据糖链与其偶联物结合的方式，可将给药载体广义上分为糖－大分子偶联物和粒子给药载体[5，6]。2.1糖大分子偶联物给药体系糖蛋白质相互作用的特异性远超过许多其他配体－结合系统。糖类可以传递大量的信息，而大分子通过特异性修饰及其本身所具有的物理化学性能可实现主动给药。一旦将二者结合形成糖－大分子偶联物，则成为极有潜力的药物载体。蛋白质与多肽药物研究是目前生物医药领域中最活跃、进展最快的部分。由

4、于蛋白质和多肽具有高密度化学功能性，通过化学修饰可改变蛋白质和多肽分子的性质，消除免疫原性和免疫反应性，提高重组蛋白质与多肽药物的药效、半衰期及稳定性。在目前已发现的多种蛋白质和多肽的修饰中，糖基化活性基团修饰技术已经成为研究焦点之一。Unverzagt等[7]研究了N－聚糖糖基化与牛血清白蛋白结合性能的影响。他们采用化学酶法合成了N8聚糖，并用海藻糖对复杂类型具有双天线结构的七糖叠氮化物进行糖基化，糖基化后结构中的氨基与异硫氰酸盐连接，利于配体与牛血清白蛋白（BSA）的结合。长有Ehrlich实

5、体瘤的ddY小鼠的器官分布结果显示，除了肝、肾和脾脏外，其他器官摄取率较低，并且α2,6唾液酸化的糖蛋白比α2,3－唾液酸化的糖蛋白血清清除速度更快。BSA经过多种新型L海藻糖衍生物糖类修饰后用作蛋白质载体，肝内肿瘤细胞的靶向性明显优于肝细胞或Kuper细胞[8]。随后Andre等[9]继续研究了在双天线N－聚糖结构中引入G1cNAc，研究了带有G1cNAc的N－聚糖与受体之间的亲和力变化。结果显示末端连接半乳糖的N－聚糖在小鼠体内肝脏和脾脏内摄取最高。上述结果证明了调整聚糖结构是优化蛋白质－糖

6、类相互作用的极有前途的方法。Yeeprae等[10]采用甘露糖和海藻糖化的乳液作为亲脂性药物和（或）多肽载体，研究了小鼠体内肝非实质细胞特异性靶向体系体内分布行为和药动学特点。甘露糖（海藻糖）乳液的组分由大豆油、卵磷脂PC和甘露糖C4胆固醇（或海藻糖C4胆固醇）组成，比例为70∶25∶5。通过静脉给药，这两种糖基化的乳液被快速从血液循环中清除，优先被肝脏吸收，而空白对照乳液则仍在血液中循环。肝脏对甘露糖和海藻糖乳液的摄取清除率分别是空白乳液的3.3和4.0倍，肝脏对海藻糖乳液的摄取清除率明显

7、高于甘露糖乳液。另外肝非实质细胞和实质细胞对空白乳液、甘露糖乳液和海藻糖乳液的摄取比率分别为0.4、2.0和2.9。因而甘露糖和海藻糖化的乳液是受体介导的多肽药物非实质细胞特异性靶向的良好载体。8聚L赖氨酸、聚L（γ）谷氨酸和聚L鸟氨酸均可进行糖基化，用作基因和其他药物的载体。糖基化的聚L赖氨酸体系的基因治疗给药系统比蛋白质－聚赖氨酸偶联物具有更明显的优势，因为其中的蛋白质作为靶向配体，在制备过程中会形成无用的不溶性聚合物。研究表明乳糖和半乳糖化的聚L赖氨酸能提高已知质粒对人肝癌

8、细胞的靶向功能和表达水平[12]；甘露糖化的聚L赖氨酸/基因复合物粒径为220nm，采用静脉注射入小鼠体内后，质粒中的放射性快速下降，大部分主要集中在肝内非实质细胞中，肾、肺和脾脏内的放射性非常低；小鼠肝内药量可达总量的80％以上，该体系可用于提高肝内氯霉素转乙酰酶水平[11]。Hashida等[12]采用2亚氨基2甲氧基乙基硫代半乳糖苷对带有乙二胺（ED）间隔臂的聚L谷氨酸（PLGA）进行糖基化，与前列腺素E（1）[PGE(1)]聚合物前药偶联，静脉