12盐酸法舒地尔的合成、药理和临床研究进展

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1、12盐酸法舒地尔的合成、药理和临床研究进展【关键词】盐酸法舒地尔;合成;药理;临床盐酸法舒地尔(Fasudil　Hydrochloride，Fasudil，HA1077，AT877)其化学名为：六氢1(5磺酰基异喹啉)1(H)1，4二氮杂盐酸盐，英文名：Hexahydro1(5isoquinolinesulfonyl)1H1，4diazepine　hydrochloride，分子式为：C14H17N3O2S·HCl，是日本Asahi　Chemical公司1994年上市的商品名为Eril的新型的钙拮抗的血管扩张剂，临床用于治疗

2、脑血管痉挛引发的蛛网膜下出血。本品用于治疗急性缺血性中风、脑血管病和心绞痛后遗症的功效正在临床试验中[1-4]。　　1国内外的研究开发进展[5]　　1.1国内外市场状况22自上世纪90年代后期，心血管病已经逐渐成为我国城乡居民的第一位死因，目前已占死亡人数的近40%。该领域的疾病主要是由于动脉硬化、糖尿病、不良的脂血症、高血压和肥胖症等因素造成的。随着国外几个主要产品专利的到期，结合几种新产品的即将上市，将使该市场发生突破性的大变革。生产厂家越来越偏爱复合治疗剂，特别是它们的开发被认为是延长成熟药品的产品寿命和扩大整个市场增长的途径。而且，消费者也

3、偏爱复合型的治疗剂，因为消除了服用许多药片的不方便，改善了患者痊愈的可能性。据Datamonitor的最新报告，2007年世界心脑血管药物市场的价值将超过520亿美元，我国心血管系统药物市场状况见表1。　　由表1可知，钙通道阻滞剂占据了心脏病治疗用药的最大市场份额，而盐酸法舒地尔作为首个抑制肌球蛋白轻链磷酸化的药物，与钙离子拮抗剂不同，法舒地尔不是单纯阻断钙离子内流，而是作用于细胞内。它不仅能抑制细胞内钙离子活动，还能抑制MLCK和PKC等多个蛋白酶，即抑制血管平滑肌收缩最终阶段肌球蛋白轻链磷酸化和自由基的产生，使已经痉挛的血管平滑肌松弛起到扩张血

4、管的作用，市场前景十分广阔。　　表1我国心血管系统用药各亚类的市场状况表　　心血管系统药物亚类　　2003年市场份额(%)　　2004年　　2005年上半年心脏病治疗用药49.4548.1547.00周围血管扩张药13.1114.9014.90钙通道阻滞剂13.3412.9813.60作用于肾素22血管　　1.2国内外有关该品的生产、使用情况盐酸法舒地尔是一种新型的5异喹啉磺胺衍生物，是首个抑制肌球蛋白轻链磷酸化的药物。本品通过阻断血管收缩过程的最终阶段，肌球蛋白轻链磷酸化，来扩张血管，抑制血管痉挛。由日本旭化成株式会社和名古屋大学联合开发的新

5、药，于1995年6月在日本被正式批准上市，用于防治蛛网膜下腔出血后的脑血管痉挛及伴随的脑缺血症状。2001年8月在我国获得进口注册批准，开始在我国上市销售，商品名“依立卢”。2001年天津市药物研究院和天津红日药业股份有限公司合作开发盐酸法舒地尔及其注射液，2004年3月17日我国批准了天津红日药业股份有限公司生产的盐酸法舒地尔原料药(国药准字H20040355)和规格为2　ml：30　mg盐酸法舒地尔注射液(国药准字H20040356)，商品名“川威”。用于改善和预防蛛网膜下腔出血术后的脑血管痉挛及引起的脑缺血症状。　　2合成研究进展　　2.15

6、异喹啉磺酰氯盐酸盐的合成综述[5-13]5异喹啉磺酰氯，我们检索得到的文献全部使用氯化亚砜和5异喹啉磺酸反应制备得到，不同的文献使用的催化剂和氯化亚砜以及原料的量不同，详见表2。表2合成参数对比22　　2.2法舒地尔游离碱的制备综述法舒地尔游离碱的制备各个文献大部分使用5异喹啉磺酰氯和高哌嗪进行缩合反应，不同的是使用的溶剂，主要溶剂为二氯甲烷和三氯甲烷，考虑到毒性，应首选二氯甲烷。　　国外有一篇专利文献使用四氢呋喃为溶剂直接用5异喹啉磺酰氯盐酸盐进行缩合，得到收率41%的法舒地尔游离碱。据文献报道后处理比较麻烦，产率不高，我们对此工艺进行

7、了探索性研究，经过几次研究，得到的产品质量和收率均不理想，因此没有深入研究。　　2.3盐酸法舒地尔制备综述法舒地尔游离碱制备盐酸法舒地尔的所参考的文献均使用色谱方法，利用硅胶为填料用氯仿甲醇为溶剂进行洗脱得到高纯度的法舒地尔游离碱。　　我们从工业实际生产考虑计划通过使用良好的原料和工艺，然后用重结晶的方法得到符合质量要求的产品，而去除色谱分离的方法使生产成本大幅降低。　　2.4盐酸法舒地尔精制方法综述以往文献重结晶有两种处理方法，一种为水甲醇，另一种为甲醇乙醚。我们对以上溶剂均进行过研究，结果认为前一种混合溶剂更适合我们的工艺。22　　2.5

8、化学反应式　　(1)　　(2)　　(3)　　(4)　　3药理毒理研究总结　　3.1药物的有效性[15]法舒地尔通过抑制多种