第三章药物分子设计的基本原理和方法第四章药物研发总论

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1、第三章药物分子设计的基本原理和方法设计和发现新药，寻找高效、低毒的新化学实体（NCE）药物分子设计是新药研发的开端和基础。人类已经成功研发许多药物，积累了一定的经验和理论。近年的分子生物学和计算机技术的发展，为从分子水平上进行药物设计奠定了基础，不断丰富和发展设计方法。药物分子设计是通过研究分子（药物小分子和靶点生物大分子）的二维和三维结构，寻找具有药理活性的新化学实体。药物设计的2个阶段：先导物的发现，先导物的优化。作用靶点：受体、酶、离子通道及核酸。借助分子生物学和计算机技术进行靶点导向的药物设计。第一节:先导化合

2、物的发现及优化方法先导化合物的获得、结构优化、药效试验和构效关系研究一先导化合物的获得1从天然产物（植物、动物、微生物）中获得（1）从植物中获得可可树叶中提取的活性成分可卡因---普鲁卡因---利多卡因；鸦片吗啡---左啡诺---喷他佐辛；青蒿素、紫杉醇、丁苯酞。(2)从动物中获得从南美的一种毒蛇的毒液中提取的活性成分替罗普肽---卡托普利。（3）从微生物的代谢物中获得四大素的发现、降血脂药洛伐他汀等。2从内源性物质获得肾上腺素—β受体阻滞（拮抗）剂普萘洛尔（降压药）、β1受体激动剂沙丁醇胺（治疗哮喘）。组胺—H1受体拮

3、抗剂扑尔敏、息斯敏（抗过敏药）、H2受体拮抗剂西咪替丁、雷尼替丁（治疗胃酸分泌过多）3从合成的化合物中发现先导化合物（1）磺胺药物的发现染料白浪多息—磺胺类抗菌药、降糖药。（2）合成的中间体抗结核药--异烟肼，抗癌药安西他宾。（3）化合物库（制药公司的化合物库，筛选对新靶点的作用）（4）组合化学与高通量筛选（5）计算机分子模拟、虚拟筛选。4从临床副作用发现先导化合物由抗结核药异烟肼（服用者兴奋）--异丙烟肼（MAOI，治疗抑郁症）。抗过敏药异丙嗪（具有外周神经作用）--氯丙嗪（强效安定药）--丙咪嗪（三环类抗抑郁药，5-

4、HT重摄取抑制剂）5从药物代谢产物中发现先导化合物镇静安眠药地西泮—代谢物奥沙西泮—劳拉西泮、替马西泮。抗抑郁药丙咪嗪—地西帕明二先导化合物的优化方法1分子中环的改造—开环可卡因—普鲁卡因。吗啡—左啡诺—非那左辛、喷他佐辛。阿托品—哌替啶（杜冷丁）--美沙酮2环的引入--增加分子的刚性，提高选择性作用，减少副作用。诺氟沙星—左氟沙星β受体阻滞剂（降压药）--色满卡林（钾离子通道开放剂，降压药）3分子中链状部分的改造将药物分子中的碳链增长或缩短，可以改变活性，甚至改变活性类型胡椒碱（抗癫痫）--桂皮酰胺化合物（增强了抗癫痫

5、活性，减少了合成的难度。去甲肾上腺素，R基团改变，活性发生变化。4电子等排体置换（1）经典电子等排体、生物电子等排体概念经典电子等排体：a)具有相同的电子数目和相同的电子排列的化合物或基团；它们具有相似的物理性质。如：CO,N2;CO2,N2O。b)H置换规则;如：CH,N;CH2,O;CH3,F;NH,O;NH2,F;OH,F。C)最外层电子数目相同的原子或基团；如：N，P，As；O，S，Se；Cl，CN；-CH=CH-，-S-。都互称电子等排体。生物电子等排体：大小、形状、电荷密度相似，产生相同或相反的生物活性的基团

6、或结构片段，均称之为生物电子等排体。羧基、四氮唑基；磺酸基、磺胺基；苯、吡啶、噻吩、呋喃。（2）电子等排体的应用例1：降糖药氨磺丁脲和甲磺丁脲。例2：抗过敏药曲吡那敏、氯苯那敏例3：尿嘧啶、5-氟尿嘧啶例4：强心药硫马唑、伊索马唑5拼合原理治疗效果相同的药物拼合在一起。例1：阿司匹林+扑热息痛=贝诺酯例2：肼基哒嗪+β受体阻滞剂=普齐地洛例3：氨苄西林+舒巴坦第二节药物的潜伏化—前药及生物前体将具有活性的物质（原药）转变成体外无活性或低活性的化合物，进入体内后，经酶促反应或化学作用，转变成原药，发挥药理作用；称之为药物的

7、潜伏化。具有2种方式：前药和生物前体。与原药相比，前药或生物前体应具有更优良的理化性质或药代动力学性质。一前药和生物前体的概念前药：将原药以共价键的方式，与特定的基团或片段连接，得到的修饰物；在体外无活性；进入体内后，经过酶催化的水解反应，释放出原药。生物前体：体外无活性的化学物质，进入体内后，经过酶催化发生氧化、还原或其他反应，转化成具有生物活性的药物。二设计前药的方法1原药分子中具有-OH、或-COOH，可以转化成酯的形式。2原药分子中具有-NH2，可以转化成酰胺、亚胺或曼尼希碱。3原药分子中具有-C=O，可转化成缩

8、酮的形式。三设计前药的目的或意义设计前药的目的是改善原药的动力学性质或理化性质。（1）提高生物利用度氨苄西林酯化后，转化成匹氨西林；5-氟尿嘧啶转化成酰胺化物。（2）延长作用时间氟奋乃静的羟基用癸酸酯化后，肌肉注射，由于脂溶性增大，可缓慢进入到血液中，释放出原药，延长作用时间。（3）提高药物的选择性，降低毒副作用治疗