从临床角度看中国目前新药研发中的问题与思考 - 北京博爱旺康医药

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1、中国创新药物临床评价的几个问题王昕博士后北京博诺威医药科技发展有限公司2012年10月28日临床研究对医药项目价值的影响几个案例案例一抗凝剂A：天然药物药效特点：抗凝作用肯定，但较化学抗凝剂作用略弱药理特点：抗凝同时，不增加出血风险药代特点：口服生物利用度高权威药理专家建议：做脑梗塞恢复期问题：临床定位是否合适？《缺血性卒中患者的早期处理指南》——美国卒中学会卒中委员会科学声明目前的资料提示，早期应用短效抗凝剂不会降低早期卒中复发的危险性，包括那些心源性栓塞性卒中患者(Ⅰ级)。早期应用抗凝剂不会降低神经功能恶化的危险性(Ⅰ级)

2、。还没有充分的证据证实抗凝治疗对存在心脏内或动脉内栓子的高危人群的有效性。案例一的讨论抗凝剂A：需考虑以下问题：抗凝作用较一线药物弱临床需求：哪些医生和哪些患者在寻找这种抗凝剂？如：中国每年手术在2000万例，有术后产生下肢静脉血栓风险的手术每年约1000万例案例二问题：研发策略的制定：是否一律采取风险最小化策略？案例二一个化药3.1类：C药物C药物美国FDA批的说明书：ICU用药第一家已报生产：因临床原因被退回重做临床第二家临床试验在ICU开展，1年内入组1/3企业M第三家获得C的临床批件预计未来市场价值非常有限——做还是不

3、做？案例二的背景环境美国医院的ICU与中国医院的ICU化药3类的审评原则：适用人群、给药方案必须严格遵循原研企业的获批的说明书，尤其是FDA、EMEA的说明书案例二：我们的建议与结果建议：快速完成临床试验、申报生产超出说明书适用范围！结果：审评通过，未对临床研究提出任何质疑为什么？案例二：冒险策略形成的原因可靠情报：药物C的国外原研企业已完成扩大人群FDA已审理，即将到审评时限案例三传统品牌植物药：伤科口服药物E原主要用药人群：跌打损伤后市场销售：经过持续增长期后，进入平台期，已连续数年徘徊在3亿左右问题：未来的增长在哪里？E

4、的市场出路在哪里？出路：新的人群！思考原则：不超出说明书广义的“损伤”：包括手术临床需求：术后伤口愈合——需求巨大案例三的操作过程获得国家“十一五”课题资助2800例近100家医院多个临床科室、6个临床试验历时18个月案例三的市场影响研究结果：数十家媒体报道目前超过500家医院已将E作为围手术期常用药物创新药物临床试验普遍存在的问题普遍性的问题包括：缺乏临床试验的整体计划16案例--临床研究的整体计划1720092011201420162017启动1期临床启动3期临床启动2期临床批准3期结果申报SADMADPoC(Ph2a)P

5、h3Ph2bPh3Ph3CP(critical)CP(critical)关键性试验CP(non-critical)Non-criticalBAstudiesCP(non-critical)CP(non-critical)CP(non-critical)CP(non-critical)CP(non-critical)Non-criticalNon-criticalNon-critical非关键性试验创新药物临床试验普遍存在的问题普遍性的问题包括：对试验分期的概念的误解对各阶段临床研究的人为割裂时间割裂逻辑割裂给药方案设定过于主观

6、；不同给药方案研究过于简单，不充分认为确证性试验纳入标准应比探索性试验更加严格和苛刻认为Ⅲ期必须是随机双盲试验期望过少的样本量（与法规接近的样本量）不做临床终点指标18Ι期临床试验的主要误区Ι期的现状对开发方向缺乏主导，过于依赖临床机构缺乏针对药物特点的个性化设计与后期临床研究脱节（如给药方案与II、III期试验不符）没有为后期II、III期试验提供足够的信息Ι期耐受性试验的主要问题未对药物毒副作用与暴露剂量的相关性进行充分研究最大剂量不足：临床医生出于安全性等方面的考虑，耐受性试验所设计的最大剂量较低，在此剂量仍未见到任何不

7、良反应，使我们对大规模人群应用后的安全隐患完全未知，在II期方案设计中无法进行有针对性的安全性观测。作为开发者，在临床研究中发现药物的可能的安全隐患越早越好！缺乏安慰剂对照安全性指标检测时点不足Ι期药代的主要问题没有进行线性药代关系研究药代动力学试验剂量组设置剂量区间没有涵盖II期剂量探索的范围数据分析过于依赖统计软件对药物各方面特性缺乏全面的分析Ⅱ期临床试验的几个问题误区一：不是“探索性”试验不针对药物特点设计方案参照法规、指导原则“抄作业”现象严重临床资料不充分，不足以支持上市以下各方面确定过于主观，未进行充分探索：有效剂

8、量、最佳剂量与量效关系给药方案适应症与适宜人群各最佳时间参数效应指标剂量探索与量效关系研究剂量组设定主观、盲目根据已上市同类化合物推论剂量------依据不充分根据动物药效推论剂量------依据不充分剂量研究范围过窄忽视剂量个体化----未考虑“滴定”剂量目前剂量研究存在的