肺部给药新剂型吸入粉雾剂

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1、肺部给药新剂型-吸入粉雾剂陈莹，李得馨，张悦（天津天士力集团化学制药研究所，天津300410）[摘要]对近10年中外肺部给药新剂型-吸入粉雾剂的研究应用现状、发展前景、制备工艺的关键技术进行了综述，评述了该剂型的优势，同时指出制备技术的现存问题和发展方向。[关键词]肺部给药；吸入粉雾剂；微粉化；吸入装置随着医药技术的发展，人们对药物的疗效有了新的认识，药物的疗效不仅与药物本身的化学结构有关，而且不同的药物剂型，不一样的给药方式对同一药物的疗效均有影响。口服给药是大多数治疗药物的首选给药方式，但是，许多药物在进入体循环之前就被降解，包括胃肠道降解和代谢，肝脏首过效应等，随着生物技术

2、的进展，越来越多的生化药物和基因药物（蛋白质和多肽类药物）被用于治疗各种疾病，而这些药物一般不宜口服给药，而多采用注射给药，但此种给药方式价格昂贵，患者的依从性差，难以进行长期治疗。为此，世界各地的药学工作者均致力于寻找多肽类药物的非注射给药途径。在80年代末、90年代初，肺部给药途径成为研究热点，并开发出近十种起全身作用的经鼻给药制剂，例如降钙素和那法瑞林等，这些制剂均为溶液型喷雾剂，采用单（双）剂量和多剂量手动喷雾泵，但鼻腔用溶液喷雾剂存在以下一些缺点：（1）药物以液体形式存在，稳定性差，泵阀门系统与药物可能存在吸附等理化反应，泵与药液分别包装，于使用前将手动泵装上，且在开启

3、后应于一定时间内用完（2周）。（2）多剂量喷雾剂，使用前应进行预喷，且最后有一定残留剂量，易造成浪费。而单剂量喷雾剂价格昂贵，国内市场难以承受。为克服溶液剂的缺点，国外给药装置开发厂家（德国的Pfeiffer和法国的Valois）于1999年向各国药研开发人员推出了粉末单剂量给药装置，尤其是德国Pfeiffer公司的装置，药物以粉末状主动吸入，更易分布于吸收部位，且装置结构简单，使用方便，价格亦较为低廉。药物的稳定性也较好。吸入粉雾剂作为多肽和蛋白质类药物新的给药途径，可以避免药物的首过效应，是解决胃肠道给药后生物利用度低的重要高新技术。1.吸入粉雾剂的概念及分类吸入粉雾剂（ae

4、rosolofmicropowdersforinspiration）主要指微粉化的药物或与载体以胶囊、泡囊或多剂量贮库形式，采用特制的干粉吸入装置，由患者主动吸入雾化药物至肺部，发挥全身或局部作用的一种给药系统[1]。根据给药部位的不同，可分为经鼻用粉雾剂和经口腔用（肺吸入）粉雾剂。2.吸入粉雾剂的发展及应用吸入粉雾剂最早应用于治疗哮喘和其他呼吸道阻塞疾病，随着科研的不断深入上市品种由色甘酸钠等哮喘治疗药物向抗生素（妥布霉素）、生化药物（胰岛素、降钙素）及基因药物（DNase）发展，并有多种复方品种（丙酸信氯米松和色甘酸钠粉雾剂、硫酸沙丁胺醇和异丙托溴铵复方粉雾剂、沙美特罗和丙酸

5、氟替卡松复方粉雾剂）上市，出现了无载体粉雾剂[2]，还有将药物制成脂质体后吸入给药的研究报道[3]。在过去的10多年里，吸入粉雾剂广泛用于肺部及呼吸道疾病的治疗，采用吸入粉雾剂给药治疗可成功取代压力式定量吸入气雾剂。3.吸入粉雾剂的优势粉雾剂通过肺部吸收起效，具有以下优点：①无胃肠道降解作用；②无肝脏首过效应；③药物吸收迅速，给药后起效快；④大分子药物的生物利用度可以通过吸收促进剂或其它方法的应用来提高；⑤小分子药物尤其适用于呼吸道直接吸入或喷入给药：⑥药物吸收后直接进入体循环，达到全身治疗的目的；⑦可用于胃肠道难以吸收的水溶性大的药物；⑧患者顺应性好，特别适用于原需进行长期注射

6、治疗的病人；⑨起局部作用的药物，给药剂量明显降低，毒副作用小[4]。与气雾剂相比，粉雾剂最大的优点在于使用时，病人的气流是粉末进入体内的唯一动力，故不存在协同困难，降低了药物副作用的发生率，此特点使得粉雾剂越来越受到欢迎和普及,为比较特布他林吸入粉雾剂和压力定量气雾剂疗效的差异，Borgstrom等，用同位素标记特布他林，考察其临床疗效与粒子沉积的关系，发现有吸入粉雾剂中有14．2％的剂量到达肺部，药物在肺部沉积量及肺功能改善情况与压力定量气雾剂相同[5]。4.吸入粉雾剂的制备工艺研究4.1药物载体吸入粉雾剂中的载体要求是无毒、惰性、能为人体所接受的非活性物质，可以分为可生物降解

7、的载体和吸收促进剂、酶抑制剂、分散剂、润滑剂及抗静电剂等附加剂。乳糖是FDA唯一批准的辅料且是使用最多的载体[6-14]，另外蛋白稳定剂[11，15]如海藻糖、蔗糖及甘露醇等，肺部内源性物质如白蛋白等，γ—环糊精和二甲基-β-环糊精均具有良好的粉末特性和较低的毒性，也可用作粉雾剂的载体[16]。不同的药物和制备工艺，使用的载体不尽相同，应根据药物的性质、载药量及载体本身的性质选择。同一种载体如乳糖，来源不同其效果不同。Vanderbist等[6]采用α-乳糖、喷雾干燥乳糖及滚筒干