2型糖尿病性骨质疏松发病机制研究进展.doc

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1、2型糖尿病性骨质疏松发病机制研究进展【关键词】2型糖尿病骨质疏松发病机制综述糖尿病性骨质疏松(diabeticosteoporosis，DO)是一种继发性骨质疏松，它是否为糖尿病的又一慢性并发症，目前尚无定论。近年研究表明，在1型糖尿病中骨质疏松症的发生较普遍而严重，骨量的降低较肯定。但2型糖尿病由于发病机制的异质性，其骨代谢和骨转换类型存在明显的不一致性，其骨量可表现为减少、正常甚至增加。本文就近年来2型糖尿病性骨质疏松的发病机制研究进展综述如下。　　1高血糖毒性　　1.1钙、磷、镁代谢紊乱高血糖可引起

2、渗透性利尿，使钙、磷、镁排泄增加，所以血糖控制不良时，糖尿病患者的钙、磷、镁代谢呈负平衡;高尿糖阻滞肾小管对钙、磷、镁的重吸收，加重骨盐丢失。糖尿病状态下的钙负平衡导致骨矿密度减少。低血镁刺激甲状旁腺，使甲状旁腺激素分泌增加，促进骨质吸收，降低骨密度。　　1.2糖基化终末产物增多糖基化终末产物(advancedglycationendproducts,AGEs)是在高糖环境下,葡萄糖及果糖、戊糖、氧化过程中产生的抗坏血酸、高度活性羰基化合物、脂质过氧化产物等与体内多种蛋白质的氨基发生非酶促糖基化反应，生成

3、复杂的交叉状大分子物质。这些独特化合物是由AGEs受体识别。近来有研究指出骨蛋白也受糖基化修饰的影响。骨蛋白的糖化作用，是活体内不可避免的过程。而在骨质疏松骨，骨蛋白的糖化修饰更为强烈，它影响骨重建的两个过程，即破骨细胞的骨吸收和成骨细胞的骨形成。高浓度的AGEs促成骨细胞增殖作用减弱,且抑制成骨细胞分化,导致成骨细胞的数量减少,活性降低,成骨作用减弱,骨吸收大于骨形成,从而导致骨质疏松[1]。有研究认为，AGEs是通过加速骨吸收而参与骨质疏松的发病。AGEs通过促进单核/巨噬细胞产生白细胞介素(IL)

4、1、肿瘤坏死因子β、IL6等细胞因子,提高破骨细胞活性，加速骨吸收[2～4]。　　1.3胰岛素样生长因子(IGF)高血糖抑制胰岛素样生长因子(IGF)合成和释放，IGF减少。Kemink等[5]研究发现，DM患者的IGF1及骨密度较非DM患者低，DO的发病率明显增高。IGF1是影响骨吸收与骨形成偶联的因素之一，其分子结构与胰岛素原相似。骨组织中IGF主要来自成骨细胞、骨髓基质细胞分泌和骨外组织。IGF1对骨组织的主要作用是刺激骨形成，刺激骨DNA、骨胶原和非胶原蛋白的合成。翁建平等[6]研究发现，

5、2型糖尿病合并骨质疏松的骨密度值与IGF1关系最为密切。秦健[7]观察2型糖尿病患者血糖控制前后对部分骨代谢指标、胰岛素样生长因子1(IGF1)及骨密度的影响，亦发现2型糖尿病患者在血糖控制前IGF61水平明显低于血糖控制后，且骨密度与之呈正相关(P<0.05)，故推测IGF1的分泌减少与2型糖尿病的骨形成降低有着一定的关联。　　2胰岛素抵抗(IR)　　Elizabeth等[8]认为，血胰岛素水平不足或胰岛素敏感性降低是DO发生的主要原因。黄昶荃等[9]实验研究中IR组大鼠BMD明显低于正

6、常组，高于DM组，在DM组和IR组中葡萄糖输注速率(CIR)与BMD均呈正相关，提示IR可以单独导致骨量降低，同时也参与了DM骨质疏松的发病。IR导致骨密度下降的可能机制是，IR影响肾1a羟化酶的活性，肾脏受损，肾对钙磷的调节失常及继发的甲状旁腺激素(PTH)等激素分泌异常可影响骨代谢;另外1，25(OH)2D3在骨代谢中有重要作用，其合成的关键酶主要在肾脏表达，肾脏受损使1，25(OH)2D3合成减少，影响钙的转运和维生素D的代谢，使尿钙排出增加，钙、磷吸收减少，骨钙动员，破骨细胞活性增加，骨更新

7、率和钙化率下降;同时还引起骨质分解，骨盐沉着障碍，骨形成减低从而导致骨质疏松。另有学者认为，胰岛素敏感性降低，一方面引起组织细胞摄取葡萄糖能力下降，葡萄糖调节受损，引起血糖升高;另一方面引起蛋白质代谢障碍，合成蛋白质能力下降，蛋白质分解增加，合成受抑制，造成负氮平衡。蛋白质是构成骨架的基本物质，其减少可导致骨质减少，使钙、磷不能在骨骼中沉积，造成骨质疏松。胡艳文[10]等研究发现2型糖尿病中的肥胖和空腹高胰岛素血症可能在某种程度上对避免骨丢失起保护作用，但胰岛素抵抗所致的胰岛素敏感性降低及糖代谢异常导致了

8、骨形成减少，在2型糖尿病早期就已存在明显影响。胰岛素抵抗虽未直接导致骨钙丢失，但其通过对糖、脂代谢而影响骨代谢。　　3慢性并发症　　当DM控制不良时，常伴有肝性营养不良和肾脏病变，1α羟化酶活性降低，致使活性VitD减少，钙吸收不良，骨质缺钙。长期DM引起肾功能下降，肾脏1α羟化酶缺乏或功能受限，使1，25(OH)2D3生成减少，肠钙吸收下降，继发PTH升高，增加破骨细胞活性，导致骨吸收增加，使BMD下降。毛旭东[11]