2型糖尿病合并骨质疏松症发病机制的研究进展

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2型糖尿病合并骨质疏松症发病机制的研究进展赵雷（北京大学深圳医院广东深圳518000）【关键词】2型糖尿病骨质疏松症【中图分类号】R587.2【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2012）13-0056-022型糖尿病（T2DM）是一种严重影响人类生命健康的疾病，我国2型糖尿病呈现发病年龄减小、发病率增高的趋势。2型糖尿病患者常并发骨质疏松，据林爱琴等［1］报道，2型糖尿病患者中骨质疏松患病率达69.9%。通常将2型糖尿病患者并发的骨质疏松称为糖尿病性骨质疏松（diabeticosteoporosis，DOP）,是指糖尿病并发骨量减少，骨组织显微结构受损，骨脆性增加，易发骨折的一种全身性代谢性骨病。DOP致骨折及致残性较高。研宄DOP发病机制，可为其防治提供依据。现就近年来其发病机制研究进展综述如下。一、胰岛素缺乏糖尿病是一种慢性代谢性疾病，其病理生理表现为胰岛素相对或绝对的不足，而腴岛素在骨代谢过程可能有直接作用。（l）Barrett-Connor等［2］认为，血胰岛素水平不足或胰岛素敏感性降低是DOP发牛.的主要原因，成骨细胞表面存在胰岛素受体。胰岛素缺乏时成骨细胞摄取氨基酸及刺激骨胶原生成的作用减弱，骨蛋白分解增加，骨盐沉着障碍；成骨细胞数目减少，活性降低，致骨形成减低，引起骨质疏松。（2）胰岛素的不足影响VitD的代谢［3］,影响肾1-a羟化酶的活性，使l.25-（OH>2D3合成减少，肠钙吸收减少，造成骨代谢异常。⑶胰岛素具有刺激肠钙吸收及直接促进肾小管的钙重吸收作用。胰岛素不足时，肾小管对钙、磷重吸收下降，钙、磷丢失增多，血清钙、磷水平下降，从而使骨钙动员、骨密度下降。（4）胰岛素的不足，还抑制成骨细胞合成骨保护素。骨保护素是成骨细胞分泌的一种含有401个氨基酸的激素样多胀［4］,其主要作用是影响骨代谢，抑制破骨细胞的发生、分化、活化成熟及促进其凋亡，从而保持骨的正常矿化，抑制异常的羟磷厌石结晶沉积所致的生长软骨矿化加速。故胰岛索不足时，骨的更新率下降。 二、胰岛索样生长因子月夷岛素样生长因子(insulin-likegrowthfactor,IGF)是氨基酸序列与膜岛素类似的蛋白质或多肽生长因子，哺乳动物的多种组织，包括骨骼均可产生，包括IGF-I和IGF-22种。IGF与成骨细胞、破骨细胞的功能奋着密切的关系。其中IGF-I作用于骨原细胞，刺激DNA合成。促进成骨细胞的分化，从而增加成骨细胞的活性。同时，增加了骨胶原的形成，抑制骨胶原降解，最终促进骨基质的形成［5］。秦健［6】观察了2型糖尿病患者血糖控制前后对部分骨代谢指标、IGF-1及骨密度的影响，发现在血糖控制前IGF-I水平显著低于血糖控制后，且骨密度与之呈正相关(P<0.05)，故推测IGF-I的分泌减少与2型糖尿病的骨形成降低有着一定的关联。三、高血糖2型糖尿病患者的高血糖可引发甲状旁腺素(PTH)分泌增加以及糖基化终末产物(AGEs)增多。1.甲状旁腺素：高血糖引起渗透性利尿。使钙、磷排泄、丢失，而低血钙、低血磷则引起继发性甲状旁腺机能亢进。PTH分泌增加。许多学者认为,PTH升高是DOP发生的主要原因之一，并在DOP发展过程中起着重要作用。PTH的作用是与l.25-(OH)2D3一起控制体液内钙的浓度。PTH的分泌受离子钙浓度的控制，通过腺苷酸环化酶(CAMP)起作用。血钙升高可抑制AMP的活性而使PTH降低，低血钙则促使PTH增加。PTH分泌增多，增加破骨细胞活性。促进骨钙、磷动员以维持血钙、磷在正常水平，因而骨吸收增强。引起DOP［7】。2.晚期糖基化终末产物：晚期糖基化终末产物(AGEs)是一组在蛋白质、脂肪酸或核酸的氨基基团与还原糖的醛基之间发生非酶性糖基化反应所形成的一系列具有高度活性终产物的总称。AGEs随年龄聚积，且具有不可逆性。2型糖尿病患者体内AGEs水平增加。近来有研究指出骨蛋白也受糖基化修饰的影响。在2型糖尿病伴发的骨质疏松，骨蛋白的糖化修饰更为强烈，其影响骨重建破骨细胞的骨吸收和成骨细胞的骨形成这两个过程。AGEs修饰过的蛋白可以刺激单核细胞/巨噬细胞分泌骨吸收细胞因子，促进骨吸收。高浓度的AGES促成骨细胞增殖作用减弱，且AGEs及其受体的交互作用可诱导 问充质干细胞凋亡,进而抑制其向骨细胞等的分化，导致成骨细胞的数量减少.活性降低，成骨作用减弱，骨吸收大于骨形成，从而导致骨质疏松［8】。胶原蛋白发生糖基化反应后会引起其结构改变，影响骨盐沉积，使糖尿病患者骨骼的脆性增加［9】。此外,AGEs与血管内皮细胞、肾小球系膜细胞等表面的AGEs受体结合，可加重糖尿病并发症的发展，间接增加骨质疏松的风险。四、瘦索瘦索(LeptirUP)是一种肽类激素。是一种由脂肪组织分泌的激素。2型糖尿病患者体穴瘦素浓度较高，表现为瘦索抵抗，与肥胖奋密切关系。吴艳等研究发现，老年2型糖尿病患者血清瘦素水平是脊柱骨密度(BMD)的独立相关因素，提示瘦素与骨代谢密切相关。瘦素可作用于人体骨髓间质细胞，促使其向骨细胞分化，冋吋抑制向脂肪细胞分化。肥胖的2型糖尿病患者24h血清瘦素水平明显高于对照组，其分泌高峰时间与骨量调节的昼夜节律吋间一致，据此推测苏骨量的改变可能与瘦素抵抗冇关。五、遗传因素0前有研究认为，某些基因可能与糖尿病骨质疏松有关。Seito等对97例2型糖尿患者VitD受体(VDR)基因进行分析，并用单光子吸收测定法测定尺、桡骨下1/3端骨密度，发现糖尿病患者中Bb基因型骨密度高于BB型、低于bb基因型，但没有显著差异，因此认为VDR基因多态性对2型糖尿病患者骨密度有较小影响。陈隽等检测了老年女性糖尿病骨质疏松者与非糖尿病对照患者的维生素D受体基因与前臂中下1/3交界处桡骨骨密度，发现两组VDR基因Bb、BB、bb分布无显著性差异，认为VDR与DOP没有关联。VDR基因与DOP关系尚待进•-步研究。程洁等检测了104例2型糖尿病患者的PTH基因多态性与骨密度，发现BB基因型者腰椎(L2-4)和股骨颈部位骨密度显著高于Bb/bb基因型(P<0.05),糖尿病患者PTH基因多态性(BSTBI位点河能是预测骨量减少、骨质疏松易感性的遗传标志。结论,2型糖尿病合并骨质疏松的机制非常复杂,遗传、激素和局部细胞因子等对该病的发生均起-定作用。深入开展研宄，进-步明确2型糖尿病与DOP 的关系，对其防治至关重要。随着分子生物学及其研究手段的进一步发展。DOP骨代谢过程会更加清晰，从而为治疗代谢性骨病提供理论基础和治疗方法。参考文献[1】林爱琴，邢华燕.2型糖尿病与骨质疏松的关系研究[」].中国综合临床.2005,21(3)：231-232.[2]Barrett-ConnorE,Kritz-SilversteinD.Doeshypednonlineminpreservehone[J].DiabetesCare,1996，19(12)：1388-1392.[3】黄昶荃，程刚.陈建梅.等.胰岛素抵抗对2型糖尿病及单纯胰岛素抵抗老龄大鼠的肾损伤和骨密度的影响[」].中国老年学杂志，2006,26(4)：496-498.[4]SudaT，TakahashiN.UdagawaN.etaLModulationOfosteoelastdifferentiationandfunctionbythe?le’rmember8Ofthetumornecrosisfactorreceptorandli〜ndfamilies[J].EndoerRev。1999.20(3)：345-357.[5】RegonFM，WillianmRM，McDonaldA.etaLTreatmentwithrecombinanthumaninsulin-likegrowthfactor(rhlGF)-l/rhlGFbindingprorein-3compleximprovesmetaboliccontrolinsubjectswith〜vereinsulinresistance^].JClinEodocrinolMetab,2010，95(5)：2113-2122.[6】秦健,2型糖尿病患者血糖控制前后对部分骨代谢指标、IGF-I及骨密度的影响[J].青岛医药卫生，2007,39(1)：7-9.[7]lsidmML，RuanoRBonedisease,mdiabetes[J].CucrDiabetesRev，2010，6(3)：144-155.[8]TakagiM，Kasayamas.YmoamotoT。daLAdvancedglycationendproduc〜〜mulateintedeukin-6productionbyhumanbone?derivedcells[J].JBoneMinerRes.1997,12(3)：439-446.［9】张磊，李牧，祁磊，等.晚期糖基化终末产物在糖尿病大鼠骨质疏松发病中的作用及胰岛素潜在的防护机制［」］.山东大学学报(医学版).2007,45(11)：1148-1152.