第二十五章 影响免疫功能药物的药物代谢动力学

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1、第二十五章影响免疫功能药物的药物代谢动力学影响免疫功能药物的药物代谢动力学【学习要求】1、掌握环孢素、他克莫司的药物代谢动力学特点。2、熟悉影响环孢素、他克莫司血药浓度的因素。3、了解环孢素、他克莫司体液药物浓度测定方法。概述近年来，利用药物影响机体的免疫功能以达到防治疾病的目的受到广泛重视。此类药物通过影响免疫应答反应和免疫病理反应而调节机体的免疫功能，故又称免疫调节药(immunomodulators)。按其作用方式不同，可分为免疫抑制药(immunosuppressivedrugs)和免疫增强药(immunopotentiatingdrugs)。它们在临床上主要用于防治免疫功能

2、异常所致的疾病。免疫增强又称免疫刺激药(immunostimulants)，是一类能增强机体特异性和非特异性免疫功能的药物，主要用于免疫缺陷性疾病、慢性难治性感染、肿瘤、自身免疫性疾病等。常用药物有卡介苗、左旋咪唑、胸腺素、干扰素、白细胞介素-2等。免疫抑制药是一类主要用于治疗组织器官移植和自身免疫性疾病的药物，它们多缺乏特异性，对正常和异常的免疫反应均呈抑制作用。常用药物有肾上腺皮质激素类、细胞毒类及微生物代谢产物类。该类药物主要用于器官移植物的排斥反应和自身免疫性疾病等。免疫抑制药环孢素(cyclosporin)环孢素(cyclosporin)，又称环孢菌素Ａ(cyclospori

3、nA，CsA)、山地明，是一种由11个氨基酸组成的环状多肽化合物，具有亲脂性，由多胞木霉菌和柱胞霉菌的代谢产物中提得，已能化学合成。已证明该化合物具有强大的免疫抑制效能且对骨髓毒性很低。现广泛用于器官移植手术患者，以预防和治疗同种移植排斥反应，显著提高移植脏器的存活率。该药还可作为中度和严重发育不良性贫血患者的首选治疗药物，也可以使胆汁淤积性肝硬化得到改善。由于环孢素有肝毒性、肾毒性和在器官移植中个体药物代谢动力学方面存在极大的差异，剂量过高会产生肾毒性，剂量过低又不能控制排斥反应。环孢素(cyclosporin)【体内过程】1、吸收环孢素可口服、肌内注射和静脉注射。由于肌内注射现已不

4、用。口服CsA的生物利用度个体差异很大，是需要做血药浓度监测的主要原因。环孢素主要在小肠吸收，吸收缓慢而不完全，吸收t1/2为0.6~2.3小时，达峰时间3.0~6.0小时。环孢素(cyclosporin)2、分布CsA的分布呈多房室模型，并易分布至细胞内。快速分布相t1/2为0.10小时，慢分布相t1/2为1.1小时。在全血中CsA与红细胞及血浆蛋白结合率很高，其分布与血药浓度、血细胞比容、温度及脂蛋白浓度诸因素密切相关。CsA的亲脂性决定了其在脂肪组织中浓度较高，如肝、胰、肺、肾上腺、脾和淋巴结中CsA的浓度要高于血清，在患者停药后一段时间，组织中仍可保持一定浓度。CsA也可进入胎

5、盘及从乳汁中分泌，妊娠期CsA可在羊水中被检出。新生儿出生48小时后周围血中可测到CsA，母体乳汁中也可测到微量CsA，因此，妊娠期及哺乳期妇女应谨慎使用CsA。环孢素(cyclosporin)3、代谢CsA主要由肝脏代谢，由CYP3A(CYP3A4和CYP3A5)酶系代谢。代谢产物及原形药进入胆汁从粪便排出。研究表明，CsA是个低、中度清除的药物，其清除t1/2在不同个体中有很大差异。影响代谢的主要因素有疾病状态、年龄及合并用药等。CsA的药物代谢动力学还受年龄影响。儿童的清除率要比成人高，因此患者的用药剂量应高于成人。4、排泄CsA从尿排泄仅占消除的极小部分，尿排出量<1﹪，96小

6、时尿中仅排出给药量的6﹪。CsA主要消除途径是胆道系统，胆汁中的浓度远高于周围血。同时，肾衰竭时，CSA的药物代谢动力学不发生明显改变，因此在肾损害时不需要调整剂量。环孢素(cyclosporin)【药物代谢动力学】1、CsA药物代谢动力学模型及参数CsA的药物代谢动力学为多房室模型。多数报道，无论口服或者静脉给药时均显示二室模型。2、有效血药浓度范围CsA谷浓度与其曲线下面积AUC相关性好，用谷浓度估计AUC和调整临床用量，可靠性较大。但关于CsA有效血药浓度范围的报道有很大差异，这是由于被分析体液及方法不同所造成的。在各种移植的各个不同阶段，其治疗浓度是不同的，移植早期血浓度要高于

7、晚期。【影响血药浓度的因素】1、给药剂量2、时间3、移植器官种类4、年龄5、疾病对CsA药物代谢动力学的影响6、合并用药7、食物环孢素(cyclosporin)【基因多态性】编码药物代谢酶、药物转运体和药物作用靶点基因序列的差异，是导致同一药物的相同剂量在不同个体间产生不同药物反应的主要原因，即遗传因素在其中起了重要作用。【体液药物浓度测定】1、荧光偏振免疫法(FPIA)2、高效液相色谱法(HPLC)3、相色谱-质谱联用(LC-MS)技术环孢素