组蛋白甲基化与去甲基化

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1、组蛋白甲基化与去甲基化的机制及功能研究摘要：组蛋白修饰是真核生物中最重要的控制基因转录调节的表观遗传修饰之一。其中，组蛋白甲基化和去甲基化又是组蛋白最主要的并且研究较为清楚的修饰种类。经典的分子生物学和基因工程工具为组蛋白甲基化和去甲基化提供了很有利的研究手段。在此，我们回顾了一下此方面成就和进展，对组蛋白甲基化和去甲基化的机制和功能进行了较为详细的介绍。关键词：组蛋白甲基化去甲基化机制功能核小体是染色质的基本组成单位，是由4种核心组蛋白(H3、H4、H2A、H2B)叠加构成的一种八聚体复合物，同

2、时也是DNA的载体，其外盘绕着核酸链。4种组蛋白结合紧密，但其N端“尾部”却伸向核小体外侧，是各种组蛋白修饰酶的作用靶点，这些修饰在基因的转录调控中发挥着重要作用：一方面它们能够改变染色质的结构状态而影响转录；另一方面，它们也可作为某些转录因子的识别位点和结合平台，从而募集基因转录的调控因子[1]。组蛋白修饰有很多种，如：甲基化、乙酰化、范塑化等。组蛋白修饰可以发生在不同的位点，同一位点也可以发生不同的组蛋白修饰，这些修饰通过影响组蛋白-DNA和组蛋白-组蛋白的相互作用而改变染色质的结构。单一的组

3、蛋白修饰往往不能独立地发挥作用，一种修饰的存在可以指导或抑制同一组蛋白上另一修饰的存在，形成一个修饰的级联。这些修饰可以作为一种标志或语言，也被称为“组蛋白密码”[1]，组蛋白密码大大丰富了传统遗传密码的信息含量。组蛋白甲基化是目前研究相对清楚的一种组蛋白修饰。组蛋白甲基化是由组蛋白甲基化转移酶（histonemethylationtransferase，HMT）完成的，可以发生在赖氨酸和精氨酸两种氨基酸残基上。赖氨酸可以分别被一、二、三甲基化，精氨酸只能被一、二甲基化，这些不同程度的甲基化极大地

4、增加了组蛋白修饰和调节基因表达的复杂性。其中，组蛋白H3的K4、K9、K27、K36、K79、H4的K20和H3的R2、Rl7、R26及H4的R3均可被甲基化。1.精氨酸的甲基化1.1组蛋白精氨酸甲基转移酶蛋白精氨酸甲基转移酶(proteinargininemethyltransferases,PRMTs)能够将S-腺苷甲硫氨酸(AdoMet)上的甲基转移到靶蛋白精氨酸残基末端的胍基上，反应最初产生单甲基化精氨酸，也可连续两次催化得到非对称双甲基化精氨酸(SDMA)(称为Ⅰ型)，或对称的双甲基化精

5、氨酸(ADMA)(称为Ⅱ型)。在人体内已鉴别出11种PRMTs，除PRMT2、10和11外，其他的PRMTs都具有催化精氨酸甲基化的能力，而PRMT1、4、5、6、7和9具有特异的组蛋白精氨酸甲基转移酶活性，其中PRMT1,4,6属于Ⅰ型的PRMTs，而PRMT5,7,9属于Ⅱ型PRMTs[2,3]。1.2组蛋白精氨酸甲基化与基因调控组蛋白精氨酸甲基化是一种相对动态的标记，在基因转录调控中发挥着重要作用，并能影响细胞的多种生理过程，包括DNA修复，信号传导，细胞发育及癌症发生等[2]．6种组蛋白精

6、氨酸甲基转移酶对组蛋白的修饰而引起基因转录的调控并不相同，其中PRMT1和PRMT4的修饰能引起基因转录的激活，而PRMT5和PRMT6的修饰则引起基因转录的抑制。PRTM1和PRMT4在外界刺激(如雌激素)下激活转录，它能与CBP/p300、SRC/p160蛋白家族等形成大的转录激活复合物，这个复合物被其他转录因子如核受体、NF-κB、p53等募集到靶基因的启动子上发挥作用，其中具有酶活性的辅激活因子对染色质上的组蛋白进行修饰，首先是PRMT1对H4R3位点的甲基化，这一修饰被认为是启动信号，接

7、下来是CBP/p300对H3K14的乙酰化以及PRMT4对H3R17的甲基化，这些因子还能与染色质重塑复合物和基本转录机相互作用，催化染色质构象改变并最终激活基因转录[4,5,6]。PRMT5与PRMT1和PRMT4有相似的调控方式：PRTM5会与一些转录相关因子（主要是辅抑制因子）形成复合物来参与基因转录调控；也能与染色质重塑复合物相互作用，调节染色质构象改变，达到抑制转录的目的。PRMT6是一种具有自我甲基化活性的I型精氨酸甲基转移酶，PRMT6对H3R2的甲基化修饰会阻止重要的识别亚基与H3

8、K4位点的结合，使复合物无法被激活，从而抑制H3K4的甲基化，抑制基因转录[7，8]。1.精氨酸的去甲基化催化组蛋白精氨酸去甲基化酶主要有两个：一个是肽基精氨酸去亚胺基酶4(peptideargininedeiminase4,PADI/PAD4)，它能将蛋白质内单甲基化的精氨酸脱去甲基和亚胺基，进而转化为瓜氨酸，因此这一过程常被称为去亚胺基化(deimination)或瓜氨酸化(citrullination)[9]．另一个酶是JmjC区域包含蛋白6(JmjCdomain-conta