肿瘤的转移和浸润

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1、第三章：肿瘤的侵袭与转移肿瘤转移是恶性肿瘤的生物学特征之一，严重影响肿瘤患者的治疗和预后。一、肿瘤转移的基本过程肿瘤转移是多步骤、多因素的复杂过程，是多阶梯瀑布过程。肿瘤转移的基本过程原发瘤的增殖肿瘤新生血管的生长瘤细胞侵袭基底膜在循环系统中存活侵入血管或淋巴管形成瘤栓并转运到远隔靶器官滞留于靶器官微小血管中穿出血管并形成微小转移灶肿瘤血管形成，转移癌灶增殖（一）原发瘤增殖和扩展增殖导致肿瘤内部压力增加增殖只是肿瘤细胞转移的基础接触抑制丧失（二）肿瘤血管的形成肿瘤超过1～2mm3时，新生血管形成是维持其生长所必需。宿主毛细血管网进入肿瘤组织。是血管生成刺激因子和抑制因子共同调控的结果。

2、（三）肿瘤细胞脱落并进入基质恶性肿瘤细胞E-钙粘连素(E-cadherin)表达降低。肿瘤细胞分离倾向与细胞膜结构的变化和粘附力的下降有密切关系。癌细胞表面电荷发生改变、与钙离子结合能力减弱以及桥粒发育不全也与之有关。癌细胞可以产生多种水解基质(ECM)的酶类。定向移动（migration）：在癌细胞侵袭过程中起重要作用。（四）进入脉管系统肿瘤组织的血管与正常血管差异显著。肿瘤血管为侵入基质的游离肿瘤细胞进入循环系统提供条件。（五）癌栓形成侵袭进入循环的癌细胞大部分死亡(脱巢凋亡)。转移能力高的细胞在循环中相互聚集形成小的癌栓才能抵抗易损因素。（六）肿瘤细胞锚定黏附肿瘤细胞-血小板簇与

3、靶器官内皮细胞的粘附并锚定在内皮细胞表面。微小脉管对癌栓的截获也是锚定粘附的方式。影响粘附的因素：碳氢类配子与选择素透明质酸裂解酶受体CD44v与整合素（七）逸出循环系统肿瘤细胞诱导脉管基底膜的降解和穿透。肿瘤细胞穿透脉管后细胞外基质中的移行。（八）转移后结局侵入靶器官的肿瘤细胞形成转移瘤并进行性长大才真正完成了转移。转移后生长转移的休眠（黑色素瘤、乳腺癌切除后多年后的复发）处于G0期，逃避机体杀伤作用；分裂和死亡处于动态平衡；肿瘤血管形成缓慢。二、肿瘤转移的途径淋巴道转移乳腺癌淋巴道转移主要至腋窝各组淋巴结卵巢癌常发生髂区及腹主动脉旁淋巴结转移肺癌首先侵犯肺门淋巴结“跳跃性”转移“逆

4、行”或“交叉”转移血道转移侵入体循环静脉的瘤细胞经右心到达肺，在肺内形成转移灶侵入门静脉系统的肿瘤细胞，首先在肝内形成转移瘤侵入肺静脉的肿瘤细胞或肺内转移瘤通过肺毛细血管进入肺静脉，经左心随主动脉血流播散至全身各器官（脑、骨、肾、肾上腺）血液循环分为体循环和肺循环：体循环：左心室--主动脉--各级动脉--身体各处的毛细血管网---各级静脉--上下腔静脉（体静脉）--右心房肺循环：右心室--肺动脉--肺中的毛细血管网--肺静脉--左心房种植性转移体腔内器官的肿瘤侵袭器官被膜，蔓延至器官表面时，瘤细胞可以脱落并象播种一样，种植在体腔和体腔内器官的表面，形成多个转移瘤灶如胃癌破坏胃壁侵及浆膜

5、层癌细胞脱落，可种植于大网膜、腹膜、腹腔内器官表面。三、肿瘤转移的分子生物学基础（一）基因调控下的肿瘤转移肿瘤转移与促进基因和抑制基因之间表达失衡相关。不是所有的肿瘤都有转移表型，同种肿瘤细胞不同个体转移能力也不一样。促进肿瘤转移的基因与肿瘤转移相关的基因有很多种，但还没有严格意义上的转移基因ras基因效应蛋白：IV型胶原酶、组织蛋白酶和与细胞运动相关的细胞因子CD44v：肿瘤转移促进基因CD44是广泛分布跨膜糖蛋白分子，能与细胞外基质中透明质酸结合、参与血管内皮细胞的粘附。CD44V1-10，分子量约85-160KD，目前研究较多的是CD44v6。其正常功能是作为受体识别透明质酸（H

6、A）和胶原蛋白Ⅰ、Ⅳ等，主要参与细胞-细胞，细胞-基质之间的特异性粘连过程。CD44V6高表达的癌细胞可能获得淋巴细胞“伪装”，逃避人体免疫系统的识别和杀伤，更易进入淋巴结，形成转移。可促进ras基因表达抑制肿瘤转移基因抑制肿瘤转移基因是近年来倍受关注的研究领域。nm23基因：肿瘤转移抑制基因影响细胞内微管系统的状态而抑制癌的转移：提供GTP而调节微管的聚合与解聚。能与G蛋白结合，本身也具有G蛋白的某些特性，可能通过细胞跨膜信号传递调节肿瘤细胞转移。近年来大量的有关nm23基因与肿瘤转移的报道，在一些肿瘤中，如乳腺癌、肝癌、黑色素瘤、胃癌等，其nm23的mRNA蛋白表达与肿瘤的转移及临

7、床预后不良呈反相关。92例结直肠癌的nm23表达阳性率42.4%。nm23阴性病例预示更差的预后。因而nm23基因具有抗肿瘤转移的潜能，认为nm23表达减少预示结直肠癌更强的侵袭性和易于转移扩散。TIMP:金属蛋白酶组织抑制剂参与基质胶原酶的代谢，使其失活。对肿瘤转移的抑制作用主要在侵袭阶段。还具有抑制血管增生的作用。Kiss-1基因：编码产物为G蛋白偶联受体的内源性配体，能使胞内Ca2＋浓度增加，同时能明显抑制肿瘤细胞的迁移和侵袭。（二）粘附