amd患者抗vegf治疗效果的相关因素研究

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1、【实验设计】AMD患者抗VEGF治疗效果的相关因素研究负责人：尹晓光报告编号：撰写人：尹晓光签名日期审核/批准：部门负责人日期项目负责人日期关键词：KH902湿性AMD基因检测免疫分析预测仅限康弘生物使用归档编号：归档人：日期：康弘生物报告编号：密级：绝密PAGE16OF16目录1.研究目的地32.缩写词33.背景介绍34.检测指标114.1外周血114.2眼科检测125.可行性分析126.文献13康弘生物报告编号：密级：绝密PAGE16OF161.研究目的从AMD发生和发展相关的易感基因、环境因素、炎症反应和VEGF信号通路等因素中筛选出一些检测指标，并研究这些指标对KH9

2、02治疗湿性AMD疗效的预测潜力，为今后临床预测KH902的疗效提供实验依据。2.缩写词3.背景介绍AMD(老年性黄斑变性)是60岁以上老年人致盲的主要原因，临床分为干性（非渗出性，或萎缩性）和湿性（渗出性，或血管新生性）2种类型。湿性AMD的临床进展期特征是脉络膜血管新生（CNV），结果可导致病人视力快速丧失。AMD疾病的具体发病机制尚不清楚，大量研究结果表明AMD是由环境和遗传等因素干预的一种综合病症。目前提出多种AMD发病机制的假说，诸如氧化应激假说、老年化、炎症免疫假说等。年龄是影响AMD主要的因素之一，其他危险因素有吸烟、肥胖、种族、家族史、性别及血压等。近年来，许

3、多重要的AMD相关基因陆续被报道，包括补体因子H(CFH)、补体因子B(CFB)C5、C3、C2和VEGF等。临床上大多干性AMD最终发展成湿性AMD，导致疾病的快速进展。许多因子参与AMD的CNV的形成过程，其中VEGF是引起CNV发生和发展的主要细胞因子，抑制VEGF是治疗眼底CNV疾病的新策略。KH902是一种抗VEGF药物，被用于治疗CNV有关疾病。目前KH902治疗湿性AMD的临床试验已进入Ⅱ期，接受药物治疗的AMD病人表现出不同程度的视力恢复。Silvia在avastin治疗CNV临床试验中，发现约45%病人出现了对药物治疗无反应，目前原因还不清楚【SilviaB

4、opp，2007】。为揭示抗VEGF药物作用机理和AMD发病机理与疗效之间的内在关联，有必要筛选一些具有潜在疗效预测价值的生物标记物，对它们进行检测和分析，并逐步应用到临床实践，为今后KH902的临床试治疗供实验依据。我们拟定从影响AMD发生和发展的基因、因子以及眼科检查技术等入手，筛选一些具有预测KH902疗效或并发症潜力的生物标志物和检测技术。康弘生物报告编号：密级：绝密PAGE16OF161.2.1补体系统补体通过经典和旁路途径活化。经典途径由免疫复合物刺激活化，以补体C1、C4、C2、C3、C5~C9顺序发生连锁反应，旁路途径由微生物和多糖活化，不需经过C1、C4、C

5、2，在B因子参与下直接启动C5~C9连锁反应。补体活化可形成膜攻击复合物(MAC，由C5b~C9组成)，MAC具有介导细胞裂解、炎症趋化因子的释放并引导炎性细胞趋化，以及增加毛细血管渗透作用。补体因子H(ComplementfactorH,CFH)CFH是抑制补体活化的调节因子，通过干扰（旁路途径和经典途径）补体活化，促进活化的补体失活，保护细胞避免受补体损害。同时，CFH也可结合C-反应蛋白（CRP）并抑制CRP介导补体旁路活化。CFH表达在各种细胞表面，包括视网膜、脉络膜和RPE细胞，当眼底细胞或全身CFH功能受损可引起眼底CNV的形成，其机制可能是异常CFH蛋白降低对补

6、体的调节能力，活化的补体引起细胞裂解，细胞裂解后释放VEGF和其它一些促炎性因子，这些因子又会趋化炎性细胞，趋化的细胞又会释放大量VEGF等促血管生成因子，以上多个病理过程参与VEGF的生成，最终导致CNV的形成和发展。CFH功能异常主要病因是染色体突变。染色体1q32区被认为是AMD易感基因位点，Edwards、Haines和Klein等3个研究团队通过对1q32区CFH的SNP分析表明在402(Y402H)位置的络氨酸被组氨酸替代后，增加AMD的发病危险【Edwards,2005；Haines,J.L.2005；Klein，2005】。Thakkinstian等研究也证实

7、了Y402HCFH在AMD中的作用,表明近50%的AMD病人的Y402H基因具有多态性。Laine研究团队也揭示了突变的CFH能减少其结合CRP的亲和力和降低抑制CRP介导的补体活化能力，最终导致AMD发病【Laine,M.，2007】。除了CFH基因外，LOC387715是另一个重要的AMD易感基因，它定位在染色体10q26，其基因的功能还不明确。在德国2个不相关人群中进行的连锁分析和其它一些研究揭示，LOC387715的rs10490924SNP与AMD明显相关【RiveraA,2005】，同时，它