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1、VEGF相关抗肿瘤治疗的研究现状?454?VEGF相关抗肿瘤治疗的研究现状李国栋,房学东(吉林大学第二医院基本外科,吉林长春i3(t{)41)林医学2006年5月第27卷第j期【关键词】VEGF;抗肿瘤治疗;研究现状中图分类号:R730.5文献标识码:A文章编号:1004—0412(2006)05—454—04血管生成(angiogenesis)是指新血管形成(bloodvesselfor一转化生长因子(transforminggrowthfactor),肿瘤坏死因子(tu—marion),生理性过程(如:伤口愈合)和病理性过程(
2、如:动脉硬化,肿瘤进展转移)均与此有关.肿瘤生长依赖于血管生成,肿瘤的血管生成是指血管从周围组织向实体瘤生长,这是肿瘤释放某些化学物质引起的.肿瘤细胞在缺氧诱导下生成血管内皮生长因子(vascularendothelialgrowthfactor,VEGF),血管内皮生长因子是肿瘤血管生成的首要刺激因子.本文指的是VEGF家族中的VEGF—A.而对VEGF—C与VEGF-D及其受体VEG—FR3与肿瘤淋巴转移的关系以及相对应的抗肿瘤研究未加以详述.血管生成过程可以由体内多种特定的化学物质所调控,其中一些促使受损血管细胞修复或形成新
3、的血管,另外一些称为血管生成抑制因子的则促使上述活动停止.血管生成在肿瘤的生长和扩散中起到了重要作用.新生血管为肿瘤细胞提供氧和营养物质.促使癌细胞生长.侵袭周围组织.向身体其他部位播散并形成新生癌灶.由于实体肿瘤离开新生血管的支持不能生长或播散.所以通过抑制血管生成的途径进行抗肿瘤治疗成为新兴的肿瘤治疗途径.l肿瘤,VEGF与血管生成Angiogenesis相互之间的关系肿瘤生长离不开血管生成.当肿瘤达到一定体积就要依赖于肿瘤细胞分泌的血管生成因子诱导血管生成来支持肿瘤进一步发展和转移….血管生成是肿瘤新血管形成的必需机制,血管
4、生成包括多个步骤.首先已存在的小血管内皮细胞被激活.降解细胞外基质.然后通过基质迁移,增殖,新生的内皮细胞组成中空的管道.并最终融合形成新的毛细血管.这种血管生成机制适用于实体肿瘤的生长和转移.它是目前抗血管生成肿瘤治疗的研究重点.血管生成的正负调节因子处于动态的平衡中.当促血管生成和抑制血管生成的因子的平衡被打破时就发生了血管生成.在肿瘤组织中.低氧或基因改变都可打破这种平衡,基因改变包括癌基因激活及抑癌基因的失活.在体外培养中这些机制可以分别独立起作用.在体内肿瘤中多种机制可以联合起作用.在血管生成过程中,血管内皮生长因子是作
5、用最强的因子之一.研究肿瘤与血管生成的关系,必须把肿瘤与VEGF的关系放在重要地位搞清楚.VEGF同型二聚体是通过与其内皮细胞表面的酪氨酸激酶受体结合起作用的.主要受体有两种fit-1/VEGFR一1和KDR/ilk-1/VEGFR-2.即VEGFR一1和VEG—FR一2.VEGF165可与以上两种受体结合,而VEGF121仅选择性与VEGFR一2结合.1.1低氧诱因:肿瘤生长过程中从现有血管中摄取氧,当对氧的需求超过氧供时就产生了低氧状态.低氧随后通过低氧诱导转录因子(hypoxia-inducedtranscriptionfa
6、ctor,HIF1a)增加一系列对内皮细胞高度特异性的促血管生成因子的转录及其mR—NA的稳定性,这些因子包括VEGF,成纤维细胞生长因子FGF,inornecrosisfactor).VEGF和FGF被认为是肿瘤血管生成作用巾最重要的因子.VEGF(VEGF-A)诱导血管内皮细胞增殖
7、8].促使新生血管的内皮细胞成活[9.-it】.并且增加血管通透性.新生血管使肿瘤继续生长.肿瘤生长反过来促使VEGF产量增加.1.2癌基因和抑癌基因变化诱因:在许多肿瘤中.血管生成不是由低氧而是由基因突变导致的.抑癌基因的功能缺失(例如VHL,p
8、53)或者癌基因的激活(例如ras,HER2/erbB2(neu)和src)都可导致VEGF表达和分泌增加".某些基因的变化还可引起细胞表面受体表达的变化,例如ras癌基因激活除可增加VEGF表达外,还可上调皮肤鳞癌细胞的上皮生长因子受体(epidermalgrowthfactorreceptor.EGFR)的表达".2通过抑制VEGF血管生成作用治疗肿瘤的生物学途径正常组织的血管无法支持直径超过2mm肿瘤的生长需要.肿瘤继续生长就需要新血管生成进行营养供应.肿瘤组织的生长,侵袭,转移都需要新血管生成.通常情况下.成人的内皮细胞除
9、在月经周期中都是静止不动的【1.而且肿瘤的血管生成过程是通过细胞表面受体和细胞外因子调节完成的.这就使针对肿瘤血管生成的治疗变得非常有利.药物可以不经过细胞摄取吸收就影响血管生成过程.VEGF和成纤维细胞生长因子调节血管生成具有对内皮细胞高度特异性
