巨噬细胞活化综合征诊治进展

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1、巨噬细胞活化综合征诊治进展南昌大学一附院肾内科肖俊概念触发因素与发病机制临床表现实验室检查诊断治疗概念噬血细胞征（HPS）：1979年首先报告。是一种多器官、多系统受累，并进行性加重伴免疫功能紊乱的巨噬细胞增生性疾病，代表一组病原不同的疾病，其特征是发热，肝脾肿大，全血细胞减少。噬血细胞性组织细胞增多症（HLH）：国际组织细胞协会统一规范原发性：家族性淋巴细胞增多症；原发性免疫缺陷综合征继发性：感染、肿瘤、风湿病等巨噬细胞活化综合征（MAS）：1985年Hadchouel等报道7例So-JIA患者中有6例出现血液、神经系统症状及肝功能异常，推测与大量异常活化噬血细胞现象有关。19

2、93年Stephan等正式提出MAS的概念巨噬细胞活化综合征（MAS）是以巨噬细胞过度活化为特征的一种进行性加重、有潜在生命危险的风湿病并发症，淋巴细胞和组织细胞非恶性增生导致“细胞因子风暴”是其病理生理基础全身型幼年特发性关节炎（sJIA）（40%）系统性红斑狼疮（SLE）（25%）成人斯蒂尔病（AOSD）（10%）川崎病（KD）（9%）类风湿关节炎（RA）风湿热多发性肌炎韦格纳肉芽肿病变应性脉管炎触发因素推测与MAS有关的触发因素药物或治疗方面感染方面阿司匹林和其他非甾体类抗炎药物（NSAIDs），柳氮磺胺吡啶，生物制剂（依那西普，阿那白滞素，英夫利西单抗），M-CSF金制剂

3、，吗尼氟酯，甲氨蝶呤，青霉胺，万古霉素，自体干细胞移植，肠道外静脉脂营养EB病毒、巨细胞病毒、水痘病毒、人疱疹病毒（HHV）-6、细小病毒B19、甲型肝炎病毒、人免疫缺陷病毒（HIV）、腺病毒、柯萨奇病毒、环曲病毒属、大肠杆菌、沙门氏菌、肠球菌、结核、内脏利氏曼病及杰氏肺囊虫发病机制1、淋巴细胞功能缺陷与巨噬细胞异常活化①与HLH和MAS患者对传染病的抵抗能力减弱有关。自然杀伤（NK）细胞和细胞毒性T淋巴细胞（CTL）功能缺陷，导致其不能清除被感染的细胞，而持续的抗原刺激进一步导致持续的抗原趋化活动和T细胞增殖，相关刺激也使巨噬细胞产生更多的细胞因子，从而导致细胞因子风暴。②在感

4、染已经消除的情况下，异常细胞毒性细胞可能无法为活化的巨噬细胞和T细胞提供适当的凋亡信号，导致T细胞和巨噬细胞持续活化，持续分泌促炎细胞因子。2.MAS相关基因穿孔素蛋白基因MUNC13-4基因干扰素调节因子5基因3、噬血巨噬细胞表型M1型巨噬细胞：由细菌或其产物脂多糖和IFN-γ等诱导产生；有较强的抗原呈递能力，可直接吞噬和杀伤病原微生物和肿瘤细胞，分泌促炎性细胞因子和趋化因子参与正向免疫应答，发挥免疫监视功能M2型巨噬细胞：由Th2型细胞因子诱导产生表现较低的抗原呈递能力，分泌抑制性细胞因子下调免疫应答，减少促炎细胞因子的分泌，同时增加清道夫受体的表达，参与终止炎症，可导致病原

5、体和肿瘤的免疫逃逸临床表现临床表现轻重不等,变化急剧，1周内甚至更短时间内可出现多脏器衰竭状态。重症MAS预后差,病死率达20%-60%。早期临床表现常类似原发疾病活动,或似重症败血症表现常见临床表现1、不可缓解的高热：常为弛张热或稽留热,常是首发症状;2、肝脾增大,淋巴结增大;3、肝功能急剧恶化：可以表现为恶心、呕吐、黄疸及肝酶在短期内迅速增高；4、凝血障碍及出血倾向：可以表现为紫癜、黏膜出血,消化道出血,也可能出现弥漫性血管内凝血(DIC);5、中枢神经系统功能障碍：可以有嗜睡、烦躁、定向力障碍、头痛、抽搐、昏迷;6、肾脏病变：血尿、蛋白尿、少尿、无尿、肾衰竭；7、呼吸系统损

6、害：部分可进展至呼吸衰竭及MRDS8、心脏受累：心包炎、心肌炎、心律失常、心力衰竭等。实验室检查敏感性和特异性综合指数＞75%的实验室指标1）血清铁蛋白≥10000μg/L2）TG≥2.5mmol/L3）AST、ALT均≥40U/L、γGT≥40U/L3）血纤维蛋白原≤2.5g/L4）血小板≤15*10^9/L敏感性和特异性综合指数＜0.75的指标1）白细胞≤4*10^9/L2）ESR≤50mm/1h3）LDH≥900U/L4）胆红素≥2.15μmol/L5）血钠≤130mmol/L。骨髓细胞学检查:早期表现为反应性组织细胞增生,无恶性细胞浸润。极期有多少不等的吞噬性组织细胞,可

7、吞噬红细胞、血小板、有核细胞。疾病早期骨髓中无噬血现象也可以确立诊断生物学标志物血清铁蛋白可溶性IL-2受体α链和可溶性CD163尿和血清β2－微球蛋白血清维生素B12：成人STILL并发MAS，敏感性100%，特异性75%持续发热，抗生素治疗2周无效，伴血细胞减少，无法解释的肝功能损害——MAS?ESR不升反降，AOSD中白细胞、血小板、CRP不升反降——MAS?诊断HLH的诊断标准(2005年)家族性疾病/已知的基因缺陷临床和实验室标准(5/8标准)发热脾肿大血细胞减少(≥2