第42章 四环素类及氯霉素类抗生素

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1、第四十二章四环素类与氯霉素类抗生素药学院药理学教研室3029101学习目标1.掌握:四环素类药物的抗菌作用特点和不良反应；氯霉素类药物的不良反应。2.熟悉:四环素类和氯霉素类药物的作用机制。3.了解:米诺环素和多西环素的作用特点。广谱抗生素抗菌谱：大多数G+、G-菌四体（立克次体、衣原体、支原体、螺旋体)某些原虫（阿米巴）四环素类分类天然：四环素——耐药，少用土霉素——基本不用金霉素——外用半合成：多西环素（常用）米诺环素美他环素酸碱两性物质，可与酸、碱形成盐在碱性溶液中易降解，在酸性溶液中较稳定临床常用其盐酸盐.理化特性抗菌作用G+菌：肺炎球菌、草绿色链球菌、溶血性链球菌、部分葡萄

2、球菌、霍乱弧菌、破伤风杆菌、炭疽杆菌G-菌：脑膜炎球菌、淋球菌、大肠杆菌、痢疾杆菌流感杆菌、布氏杆菌厌氧菌：拟杆菌、梭形杆菌，幽门螺杆菌其他：立克次体、螺旋体、衣原体、支原体、放线菌、阿米巴原虫。无效：铜绿假单胞菌、伤寒、结核、真菌、病毒抗菌活性：米诺环素>多西环素>美他、地美>四>土抗菌机制—快速抑菌，高浓度杀菌抑制细菌蛋白质合成:与细菌核糖体30S亚单位A位结合，阻止始动复合物形成及氨基酰-tRNA进入A位抑制肽链延长和蛋白质合成改变细菌细胞膜的通透性：使胞内核酸和其他重要物质外漏抑制DNA复制耐药性耐药株较多，特别是G+球菌、肠道菌天然四环素有完全交叉耐药性天然与半合成四环素有部分

3、交叉耐药性耐药机制：生成核糖体保护蛋白改变胞膜通透性，阻碍药物进入菌体内增加药物外排产生灭活酶体内过程口服吸收不规则，不完全影响吸收的因素：①多价阳离子：Mg2+,Ca2+,Al2+,Fe2+②抗酸药、抗贫血药及奶制品—空腹服用，服用铁剂，二药服药间隔>3h③胃液酸度高，药物溶解完全，吸收好，服药量>0.5g血药浓度不随剂量增加而提高④与H2受体阻断药，NaHCO3合用，减少四环素吸收四环素分布沉积于骨、骨髓、牙齿及釉质易渗入胸腔，腹腔，胎儿循环及乳汁中不易透过血脑屏障排泄原形经肾小球滤过，尿液药浓较高-尿路感染存在肝肠循环，胆汁药物浓度较高-胆道感染体内过程临床应用首选：回归热，恙虫病

4、，斑疹伤寒，衣原体感染、支原体肺炎，霍乱、鼠疫次选：痢疾杆菌、百日咳杆菌、肺炎杆菌性尿道、呼吸道和胆道感染用于耐青霉素金葡菌或对青霉素过敏的葡萄球菌感染肠内阿米巴病，对肠外阿米巴病无效胃肠道反应：服药时多饮水二重感染：定义：正常人的口腔、鼻咽、肠道等处有微生物寄生，菌群间维持平衡的共生状态，长期应用广谱抗生素，使敏感菌受到抑制，而不敏感菌乘机在体内生长繁殖，造成二重感染，又称菌群交替症。表现：1）念珠菌性口腔炎-抗真菌药；2）难辨梭状菌伪膜性肠炎-万古霉素或甲硝唑；3）非敏感细菌性肺炎和尿道感染不良反应不良反应对骨组织的影响：“四环素牙”以及骨发育不良。四环素能与新形成的骨、牙中沉积的钙

5、结合，形成稳定的黄色络合物，引起牙齿发黄，牙釉质发育不全变态反应：皮疹、药热、荨麻疹等肝脏及肾脏损伤：为长期口服或大剂量静脉给药所致，可致肝脂肪性坏死，加重肾功能不全，易发生于孕妇其他：头痛，视力减退，血象改变过期变质的药物毒性更强注意：禁用于孕妇、哺乳妇女、婴儿和8岁以下儿童；肝、肾功能不全患者多西环素（doxycycline，强力霉素）抗菌谱与四环素相似，但抗菌作用强（强、速、长效），首选药口服吸收快而完全，少受食物影响，t1/2长用于呼吸道、尿道、胆道感染，如老年性支气管炎、肺炎、麻疹肺炎，是治疗肾功能不全患者肾外敏感细菌感染最为安全的一种四环素类对肠道菌群影响小，二重感染少见对肾

6、功能影响小，肾功能不全者仍可使用米诺环素(minocycline)1.抗菌谱与四环素相似，抗菌作用四环素类中最强。2.口服吸收完全，不受食物的影响。体内分布广。3.主要用于：（1）酒糟鼻、痤疮和沙眼衣原体引起的性传播疾病。（2）其他敏感菌引起的感染4.不良反应与四环素相似。可引起前庭反应。(chloramphenicols)氯霉素类广谱，一般为抑菌药，对流感嗜血杆菌、脑膜炎奈瑟菌、肺炎链球菌为杀菌药对G-菌作用较强（伤寒杆菌、流感杆菌，布鲁菌、百日咳杆菌）对G+菌作用较弱，不及青霉素和四环素对厌氧菌，支原体，衣原体和立克次体有效对各种病毒、真菌及原虫无效抗菌谱与细菌核糖体50S亚基结合，

7、抑制肽酰基转移酶活性，阻止肽链延伸，使蛋白质合成受阻作用位点与红霉素、克林霉素的作用位点相近，可能产生竞争拮抗作用对哺乳动物真核细胞的蛋白质合成也有较弱抑制作用，并抑制线粒体蛋白质合成；造血细胞可能更敏感抗菌机制药动学吸收：口服吸收迅速、完全，维持6～8h，4次/d分布：均匀，易通过血脑屏障，脑脊液浓度可达血浓度的45%～99%，可用于细菌性脑膜炎。代谢：90%在肝脏与葡萄糖醛酸结合。当肝功能降低时，可蓄积中毒。排泄：约10%原型肾