糖皮质激素在风湿性疾病中的应用_张奉春

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1、糖皮质激素在风湿性疾病中的应用北京协和医院风湿免疫科张奉春教授糖皮质激素的作用机制大剂量糖皮质激素的临床应用－SLE－类风湿性关节炎内容胞浆中的激素受体（cGR）介导GC-GR复合物调节基因转录——经典途径GC-GR复合物介导的非基因作用细胞膜受体(mGR)介导的生化效应大剂量糖皮质激素和低亲和力受体糖皮质激素的作用机制GG/GR/GREG/GRmRNA蛋白（激素诱导产生）抑制MAP激酶影响转录炎症刺激（如脂多糖、IL-1、TNF）激活的转录因子蛋白激酶mRNA炎症反应蛋白稳定作用胞浆cGR介导的经典途径成

2、年人每天给予100~200mg的强的松时，其体内的CG受体即可被全部占领临床实践表明，在超过饱和浓度之后，GC仍可产生额外的快速而显著的抗炎和免疫抑制作用问题是：cGR在未与GC结合时，与HSP90等胞浆蛋白结合以复合物的形式存在于细胞浆中这些胞浆蛋白就可能包括了丝裂原激活的蛋白激酶（MAPK）信号转导通路中的一些激酶这些激酶启动的下游事件包括磷酸化lipocortin-1，改变其在胞内的分布，从而抑制cPLA，合成花生四烯酸受体介导的非基因作用大剂量的GC还可以通过类似的机制快速活化内皮NO合酶（eNOS）

3、，促进NO的合成，起到扩张血管、减轻缺血损伤及抗炎的作用Acutecardiovascularprotectiveeffectsofcorticosteroidsaremediatedbynon-transcriptionalactivationofendothelialnitricoxidesynthase.NatMed2002;8(5):473-9受体介导的非基因作用受体介导的基因转录调节作用：起效需要一定时间，至少需要数小时到数天GC-GR复合物介导的非基因作用：快速起效,数秒到数分钟即发挥抗炎和免疫抑

4、制作用受体介导的非基因作用研究表明：除了胞浆中存在GC的特异性受体cGR之外，细胞膜上同样存在相应的受体mGR在人类淋巴瘤细胞、S49鼠淋巴瘤细胞上也发现了mGR对其结构和功能的研究尚在进行之中，可能与GC诱导淋巴细胞的凋亡有关Plasmamembrane-residentglucocorticoidreceptorsinrodentlymphomaandhumanleukemiamodels.Steroids.1999Jan-Feb;64(1-2):107-19；Immunoaffinityisolatio

5、nofnativemembraneglucocorticoidreceptorfromS-49++lymphomacells:biochemicalcharacterizationandinteractionwithHsp70andHsp90.Endocrine.1999Jun;10(3):271-80细胞膜上的糖皮质激素受体mGR用LPS激活后的单核细胞的mGR阳性率明显上升，为57.9%。而在类风湿关节炎活动期患者的单核细胞上，mGR阳性率也明显高于正常人据此作者推测mGR可能与机体的炎性反应及某些自身免

6、疫性疾病的发病有关Membraneglucocorticoidreceptors(mGR)areexpressedinnormalhumanperipheralbloodmononuclearcellsandup-regulatedafterinvitrostimulationandinpatientswithrheumatoidarthritis.FASEBJ.2004;18:70-80细胞膜上的糖皮质激素受体mGR激素与其相应细胞膜受体mGR结合后，通过第二信使（Ca2+、IP3、cAMP、PKC等）介导

7、的信号转导通路，启动一系列与基因调节相关或不相关的胞内效应Nongenomicactionsofsteroidhormones.NatureReviewsMolecularCellBiology.2003;4:46-55细胞膜介导的生化效应大剂量GC快速起效的生化效应胞浆中Ca2+浓度的升高是淋巴细胞活化和功能维持的核心因素大剂量GC可以使Ca2+浓度迅速降低，从而阻断淋巴细胞的活化，抑制炎性过程的进展这可能正是大剂量糖皮质激素快速起效的主要作用机制FrankButtgereit研究小组于1998年提出了一项

8、新的假说认为大剂量糖皮质激素冲击治疗时，短期内即产生显著疗效的机制为：大量的GC溶解于细胞膜、线粒体膜等双层脂质膜中，影响膜的理化性质及膜内离子通道蛋白的功能，抑制Ca2+离子的跨膜转运，降低胞浆中Ca2+浓度，从而阻断免疫细胞的活化和功能的维持这个假说已为许多后续研究所证实Anewhypothesisofmodularglucocorticoidactions.Steriodtreatmentof