citrin缺陷导致的新生儿肝内胆汁淤积症

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1、Citrin缺陷导致的新生儿肝内胆汁淤积症NeonatalIntrahepaticCholestasiscausedbyCitrinDeficiency，NICCD概念NICCD是由于基因SLC25A13表达异常导致的citrin功能缺陷，进而造成一系列生化代谢紊乱，临床出现症状体征的一种常染色体隐性遗传的先天性代谢缺陷病。SLC25A13基因定位在染色体7q21.3，全长201.9kb，由18个外显子和对应的内含子组成，mRNA全长约3.4kb，编码含有675个氨基酸的Citrin蛋白。Citrin是一种位于肝细胞线粒

2、体的钙结合性跨膜溶质载体蛋白，含有4个EF手模体和6个跨膜结构域.流行病学本病文献报道最早见于2001年，患者以日本人为主，但最近的研究提示此病在中国，尤其是华南并不罕见，如华南四省区(广东、广西、湖南和香港)的小样本调查，结果表明该地区人群的NICCD致病基因携带率竟达1／48。Citrin功能一、将线粒体中天门冬氨酸转运至胞浆，参与尿素合成中天门冬氨酸和瓜氨酸生成精氨琥珀酸的反应。二、将天冬氨酸转运至胞浆，作为苹果酸／天门冬氨酸穿梭的重要一环，将胞浆中糖酵解生成的NADH还原当量运至线粒体内参与能量、氨基酸、糖和脂代

3、谢。Citrin参与了体内多个代谢过程，包括有氧糖解、糖异生、尿素循环、脂肪、蛋白质及核酸的合成等，因此，citrin缺陷可以出现低血糖、氨基酸血症、高氨血症、半乳糖血症、低蛋白临床特点患儿出生体重偏轻，新生儿或婴儿期起病，有肝大、黄疸、解淡黄色大便等肝内胆汁淤积的表现，部分患儿可有凝血功能障碍可有白内障等半乳糖血症表现发病机制目前NICCD发病机制尚不完全清楚。但部分临床表现已经可以得到解释。一、本病苹果酸穿梭受累，NADH大量堆积，造成以下后果：①使得乳酸等还原物质的糖异生过程受阻，并由此导致低血糖和高乳酸血症等生化

4、异常；②激活枸橼酸一苹果酸穿梭系统，枸橼酸转运出线粒体后在胞浆中被其裂解酶分解产生大量乙酰辅酶A，进而合成脂肪酸和脂肪，故NICCD患儿出现肝大(脂肪肝)、高游离脂肪酸和高脂血症等表现；③抑制半乳糖代谢酶UDP一葡萄糖4一表位酶的活性，导致血半乳糖、半乳糖醇增高，甚至白内障等半乳糖血症表现。由此可见，胞浆中NADH的堆积是本病发生发展的关键环节。值得注意的是，大量碳水化合物可进一步加重胞浆NADH的堆积，因此，Saheki最近提出，碳水化合物的摄入是造成本病代谢紊乱的原因。二、Citrin缺陷时，胞浆中的天冬氨酸不足，这

5、种氨基酸不但是合成蛋白质的原料，而且通过与瓜氨酸合成精氨酸代琥珀酸而参与尿素合成，因此NICCD患者会有低蛋白血症、高氨血症和瓜氨酸血症表现。高脂血症瓜氨酸血症Citrin缺陷NADH堆积苹果酸穿梭受累糖异生受抑高乳酸低血糖UDP－葡萄糖4－表位酶枸橼酸－苹果酸穿梭＋肝大乙酰CoA血半乳糖、半乳糖醇天门冬氨酸蛋白质合成减少低蛋白血症尿素合成受阻高氨血症实验室检查血生化检测可发现胆红素(直接胆红素为主)、胆汁酸、酶学指标(如GGT，ALP，AST，ALT等)等升高，而白蛋白／总蛋白降低，同时有不同程度高血氨、高乳酸血症，甲

6、胎蛋白明显增高血氨基酸分析发现瓜氨酸、苏氨酸、蛋氨酸、酪氨酸和精氨酸增高；尿液GC/MS分析可有半乳糖、半乳糖醇和半乳糖酸等半乳糖血症标志物的增高，亦有报道有尿4-羟基苯乳酸、4-羟基苯丙酮酸、4-羟基苯乙酸升高；基因SLC25A13突变分析可以发现异常。诊断新生儿或婴儿期起病，有肝大、黄疸、凝血功能障碍，和直接胆红素、胆汁酸、酶学指标(如GGT，ALP，AST，ALT等)升高等肝内胆汁淤积表现；高血氨、高乳酸血症、低蛋白血症，甲胎蛋白可明显高；血串联质谱(MS—MS)分析可发现瓜氨酸、苏氨酸、蛋氨酸、酪氨酸和精氨酸等氨

7、基酸增高，血游离脂肪酸也增高；尿液GC—MS分析可有半乳糖醇和半乳糖酸增高等半乳糖血症表现；基因SLC25A13突变分析可作为确诊依据。鉴别诊断①酪氨酸血症I型，也有肝大、黄疸、肝功能异常，但尿液分析以4－羟基苯乳酸和4－羟基苯丙酮酸增高为突出特点，治疗依赖限制苯丙氨酸和酪氨酸的特殊奶粉和特殊药物，如NTBC，且病程迁延，不能坚持治疗者远期预后也不乐观，容易发展为肝硬化和肝癌。②半乳糖血症，也是新生儿发病，肝大、黄疸、肝功能异常明显，但尿液分析半乳糖、半乳糖醇和半乳糖酸明显增高，酶学分析1一磷酸半乳糖尿苷酰转移酶或尿苷二

8、磷酸－半乳糖4－表异构酶活性降低，部分患儿血半乳糖明显增高，而半乳糖一1一磷酸明显减少，提示半乳糖激酶(galactokinase，GALK)缺陷。治疗本病治疗以饮食控制为主。去乳糖奶粉或豆奶粉，强化中链脂肪酸。半乳糖也会加重肝脏负担，应减少摄入。维生素A，D，每周两次，每次1粒。维生素K10毫克，Qd共5天限制碳水