高hcy血症患者卒中预防策略

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1、高Hcy血症患者卒中预防策略 脑卒中是目前严重危害人类健康的主要疾病之一。近年来研究发现，血浆中同型半胱氨酸（Hcy）升高与心血管系统疾病、神经系统疾病、糖尿病等多种疾病息息相关。对于脑卒中来说，高Hcy血症是独立危险因素。本文通过对Hcy的代谢途径和相关基因影响的分析，并基于现有的循证医学证据，对高Hcy血症患者的卒中预防策略进行了探讨。   近些年来，越来越多的研究资料表明，高Hcy血症是脑卒中重要的独立危险因素。高Hcy血症可通过引起血管内皮细胞损伤、刺激血管平滑肌增殖、增加血小板黏滞性、加速低密度脂蛋白氧化等，从而导致脑卒中的发生。  

2、 TT型基因与脑卒中   既然高Hcy血症是脑卒中的重要危险因素，那么降低血浆中的Hcy浓度是否可以预防脑卒中呢？2002年一项荟萃分析显示，血浆Hcy降低3μmol/L，可降低24％的卒中发生。而美国和加拿大等国家在开始强制执行谷类食物中叶酸强化之后，每年卒中死亡率较叶酸强化之前有了明显降低。这说明通过叶酸强化降低Hcy水平能够降低脑卒中死亡率。但遗憾的是，2010年一项纳入13个随机对照试验39005例患者的荟萃分析显示，叶酸补充对降低脑卒中的发生风险并没有显着益处。   出现上述不同结论的可能原因之一是不同分析所纳入的人群不同。2011年

3、在《柳叶刀》（Lancet）杂志上发表的一项综合遗传学研究和随机临床试验的荟萃分析显示，由于遗传学上的差异，不同地区人群血浆Hcy水平差异很大。欧美人群血浆Hcy的水平升高不十分明显，对于这些人群适当补充叶酸即可纠正其体内Hcy的水平，从而降低脑卒中死亡率。而对于血浆Hcy水平很高的亚洲人群来说，例如我国人群，单纯补充叶酸不足以纠正血浆中Hcy的高浓度状态，因而脑卒中的风险并未因服用叶酸而明显减少。那么又是什么原因导致我国和欧美人群血浆同型半胱氨酸的水平有着显着差异呢？研究表明，造成这种现象的根本原因是我国人群中TT型基因的出现频率高。   T

4、T型基因，即亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）基因第677位点上发生C→T突变，该突变使MTHFR对热不稳定，酶催化活性降低，使Hcy向蛋氨酸转化受阻，体内Hcy蓄积，进而造成血浆中Hcy水平升高。携带MTHFRC677T基因型个体与正常人相比，血浆中Hcy的含量增加近一倍（18.1μmol/L对11.6μmol/L，P<0.05）（表）。而且研究显示，MTHFRC667TTT基因型与脑卒中发生呈显着正相关。   TT型基因在中国人群中出现的几率高达25％，而在北美（美国、加拿大）及欧洲多个国家，这一几率约为12％左右。正是这种TT型基因出现几

5、率的增高，导致了约1/4的亚洲人群血浆Hcy的升高，且对食物添加叶酸不敏感，无法有效降低脑卒中的发生风险。那么，对于携带TT型基因的人群，如何降低其血浆Hcy的浓度、减小脑卒中发生的风险呢？   同型半胱氨酸代谢与B族维生素   Hcy是人体必需氨基酸甲硫氨酸的代谢产物，在生物体内由甲硫氨酸进行转甲基反应时脱甲基生成，即：S-腺苷甲硫氨酸→S-腺苷同型半胱氨酸，后者的SH基经胱硫醚与丝氨酸的羟基交换，合成半胱氨酸。同时Hcy可由甘氨酸、甜菜碱、肌氨酸等甲基供体再度被甲基化而回到甲硫氨酸。   蛋氨酸循环为机体合成多种生理活性物质提供甲基，并参与

6、蛋白质的合成。由Hcy的代谢流程不难看出，B族维生素（Vitamin,以下简写为Vit），包括VitB6、VitB12以及叶酸是Hcy代谢途径的重要辅酶，对其代谢发挥调节作用。研究表明，除叶酸外，VitB6以及VitB12在Hcy的代谢中具有更重要的作用，VitB6和VitB12在血浆中的水平直接与Hcy呈负相关。有鉴于此，在出现TT型基因单纯补充叶酸无法降低高Hcy血症的情况下，联合补充VitB6及VitB12不失为可选择方案。   B族维生素联用降低脑卒中发生风险   补充B族维生素在脑卒中一级预防的证据：2006年发表于《新英格兰医学杂志

7、》（NEnglJMed）的文章指出，每日补充2.5mg叶酸、1mgVitB12、50mgVitB6的人群中Hcy水平平均降低2.4μmol/L，明显优于对照人群。B族维生素的应用使脑卒中的风险率降低25％，年龄小于69岁、未强化添加叶酸、基线总胆固醇水平或基线Hcy水平较高的人群获益更加明显。我国近年的研究结果也显示，B族维生素一级预防可以降低脑卒中发生风险，与无预防组相比差别显着（P=0.017）。这些结果表明，作为脑卒中一级预防用药，补充B族维生素似乎具有一定的效果。   补充B族维生素在脑卒中二级预防的证据：HOPE-2研究发现，在55岁

8、以上的血管病或糖尿病人群，采用维生素疗法可降低卒中的风险。VITATOPS研究就B族维生素与安慰剂进行了比较，肾功能分层后的分析显示B族维生素可显着降