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1、肿瘤细胞对蒽环类抗肿瘤抗生素的耐药机理口:舻坳孙装濂国外医药抗生素壬}册993,)=430~43199314(s)1430~433.肿瘤细胞对蒽环类抗肿瘤抗生素的耐药机理综连(四川抗菌素工业研究所,成都)蒽环类抗肿瘤抗生索的发现,是人类征服癌症过程中的一个新的里程碑.其中阿霉素,柔红霉索和表阿霉素等已用于临床各类肿瘤的治疗,并取得良好疗效.目前,国产阿霉索已问世.我所研制的阿克拉霉素A也已投产,它较之阿霉索具有心脏毒性小及骨髓抑制轻的特点.然而,蒽环类耐药性的出现限制了它在临床上的应用,特别是多重耐药的
2、产生,使这些患者失去了亿疗的机会.因此,研究蒽环类的耐药机理,防止耐药产生是当夸攻克癌症的重要课题之一,国外已在多方面进行了此较深入的研究,而国内尚处起步阶段本文主要就蒽环类药物的耐荮机理,多重耐荮和耐药的防止等三方面的研究状况和前景作如下综述.一,耐药机理蒽环类的耐药机理主要基于细胞培养所做实验,在某些实验中已发现具有1.0～l000倍耐药性的耐葑细胞但由细胞模型获得的资料与人体肿瘤耐药性之间的本质关系还未垒面探索.(一)转运机理研究得最广泛的蒽环类耐药模型源于细胞膜上的一个外排系统,该系统把细胞内药
3、物浓度限制蓟亚致死量这一系统赋予细胞对多种绩构无关联药物的耐药性",这一现象称为多重酎药.多重耐药的产生,出现族通遗性的变化,且总是伴随出现一个或多个膜糖蛋白,故建些糖蛋白被命名为P一糖蛋白(通遗性糖蛋白).Kessel等于1968年首先报道小鼠肿瘤譬内酎药机理为抑制蒽环类在肿瘤细胞中的.民/滞留Dan获得了明确的资料,他确定了一个与耐药有关的能量依赖性外排系统,这一结果为他人所证实C5,6,该外排系统能转运众多的,结构差异极大的底物如:放线菌素D,吖啶及长春花生物碱类(vineaalk.aloids)
4、.尽管促进药物从细胞内外排被认为是与耐药性有关的主要因素,但在菜些模型中也发现蒽环类内流机理的改变".在有载体介导药物内流的细胞株,破坏内流机理可出现耐药.但是当药物主要经被动转运内流进入细胞时,必须发生巨大的膜结构改变,药物,内流机理的改变才能成为耐药的困索故这仅是耐药的特殊例子能量依赖性外排系统与酎药的关系主要来源于间接证据.Dand报道具有完整细胞膜的耐药细胞对柔红霉索的透入有屏障作用,而将细胞核单独分离出来时,这种屏障作用划漪失.能量抑制搿促进了耐药细胞对蒽环类及其它抗肿瘤药物的蓄积口,当耐药细
5、胞在能量抑制剂作用下蓄积药物后,重新悬浮于含糖的新鲜缓谗液中,则药物被加速从细胞内泵出近来Yusa等发现,P一糖蛋白上有长春碱(VDahlastine)特异性结合位点,长春碱以能量依赖方式与耐药细胞膜结合,而纯化的P一塘蛋白有ATP酶活性.含P_糖蛋白的多重耐药细胞膜小体以ATP依赖方式转运[0H]长春碱,这些研究提示糖蛋白作为能量依赣性外排索而维持多重酎药现象.(=)腱蛄构的&变不少报道提示膜结梅的改变是苴环类耐药的重票因紊之一,但由于瞎论基于有鼹敷量的细胞株,故这是香为所有细胞的共性还需要考
6、证.Tritton假定了柔红霉素产生细胞毒性的膜上位点,并报道经处理后附着于细胞膜外的柔红霉素作用于细胞外层面发挥细胞毒效应[自).与耐药有关的膜改变为慧环类耐药细胞表面出现新糖蛋白,导致膜负电荷增加而细胞亲水性下降"另一膜改变是糖蛋白磷酸化,但目前还没有直接证明磷酸化与药物敏感性之间的关系.Carlson等首先描述了蒽环类耐药细胞膜糖蛋白磷酸化的增加,随后发现存在于完整细胞,或分离膜上的与耐药有关的三种膜糖蛋白,均可被故射性磷所标记,且磷酸化都发生于丝氨酸残基[1u.尽管磷酸化是必须的,但它在耐药因素
7、中所扮角色尚不清楚.或许膜糖蛋白种类的变化以及它们的磷酸化仅与某些耐药模型有关.而由一种耐药摸型所得结论可能只适用于该模型,所以肿瘤细胞耐药本质周素的阐明依赖于更多耐药模型的建立.(三)拓扑异构酶数篇报道表明蒽环类耐药与拓扑异构酶发生变化有关.拓扑异构酶可催化DNA链断裂,这一过程是可逆的".阿霉索则可诱导拓扑异构酶催化肿瘤细胞DNA单链及双链的断裂,后者与细胞毒作用更相关0.在耐药株中,蒽环类引发DNA链断裂的作用减弱,且不能用药物蓄积受损来解释其耐药.Harris研究小组分离到对柔红霉素高敏感的中国
8、田鼠卵巢细胞癌株,并发现药物诱导瘤细胞DNA的断裂高度依祯拓扑异构酶I,而药物的蓄积却无变化,提示存在其它耐药机理".人们所熟悉的P388/ADR耐药抹,也发现蒽环类引发DNA链断裂作用的减弱).(四)其它耐药机理耐药产生的另一因素为耐药细胞椽存在一解毒系统.Handa.提示解毒系统可将慧环类转变为游离基形式使之失去抗舯瘤活性,其最替氧化产恸对心肌和肌肉组织有毒?431?=,多置耐药1966年,Kesselm实验室首次摄道了鼠自血病瘤株的交
