sirna在治疗学中的应用

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1、siRNA在治疗学中的应用siRNA在治疗学中的应用siRNA在治疗学中的应用siRNA在治疗学中的应用siRNA在治疗学中的应用siRNA在治疗学中的应用siRNA在治疗学中的应用siRNA在治疗学中的应用siRNA在治疗学中的应用siRNA在治疗学中的应用siRNA在治疗学中的应用siRNA在治疗学中的应用siRNA在治疗学中的应用siRNA在治疗学中的应用siRNA在治疗学中的应用siRNA在治疗学中的应用siRNA在治疗学中的应用siRNA在治疗学中的应用生理科学进展2006年第37卷第4期siRNA在治疗学中的应用术梅林李学军(北京大学第三临床医学

2、院,北京大学医学部基础医学院药理学系,北京100083)摘要小干扰RNA(smallinterferingRNA,siRNA)是外源性双链RNA(doublestrandRNA,dsRNA)的加工产物,在细胞内能介导RNA干扰(RNAinterference,RNAi)效应,识别特异性mRNA,沉默同源基因表达.其特异性和高效性显示出很高的实用价值,siRNA已成为许多疾病潜在的治疗手段.对于siRNA的应用,尽管还需要在减少非特异反应,发掘高效递药载体,应对新的基因变异等方面进行深入研究,但其可望在抗病毒,神经系统疾病和肿瘤治疗等许多领域发挥治疗作用.关键

3、词RNA干扰;小干扰RNA;基因治疗中图分类号Q344TheApplicationofsiRNAinTherapeuticsMEILin.,LIXue—Jun(.PekingUniversitytheThirdHos—pital,DepartmentPharmacology,PekingUniveni~HealthScienceCenter,Beijing100083,China)AbstractSmallinterferingRNA(siRNA)istheprocessingproductofexogenousdoublestrandRNA(dsRNA).

4、siRNAmediatetheRNAinterference(RNAi),inducethedegradationofendogenousmRNAwithhomologyshowinghighspecificityandthusgenerateexcitedpotentialoftherapeuticapplication.A1?thoughtheobstaclesincludingreducenon—specificeffect,establishhi【gh—efficientdeliverysystemandfa—cingthenewmutationar

5、eneededtoharnessed,recentpreclinicalstudiessuggestthatsiRNAholdgreatpromiseforthe~eatmentofvariousdiseases.KeywordsRNAi;siRNA;genetherapyRNA干扰(RNAinterference,RNAi)作为一种转录后基因沉默机制,从1998年首次报道双链RNA(doublestrandRNA,dsRNA)可以特异性地沉默基因表达以来,已经在各个领域广泛应用.外源性dsRNA进人细胞后在Dicer酶(RNAasellI样核酶)的作用下生

6、成2l一23nt的小干扰RNA(smallinterferingRNA,siRNA),siRNA在ATP参与下被RNA解旋酶解旋成单链,其中反义链与相应蛋白可以识别互补的mRNA,并在核酸内切酶的作用下切割靶mRNA,最后再被核酸外切酶进一步降解,从而干扰基因表达.一,RNAi在抗病毒治疗中的应用病毒感染占人类难以治愈疾病中的相当大一部分.病毒可以将自身遗传物质整合到宿主细胞核,使一般药物难以直接发挥作用.由于siRNA可以介导沉默病毒相关基因,而且其高特异性对宿主细胞其他功能影响较小,所以RNAi很可能成为最后攻克病毒的工具之一.目前的研究主要集中在沉默病

7、毒特定基因,抑制病毒复制,抑制病毒重要蛋白的合成或沉默介导病毒入胞的细胞受体,从而干扰病毒的侵袭作用,以达到预防病毒感染的目的.人免疫缺陷病毒(humanimmuno—defficiencyvi—mS,my)是严重危害人类健康的逆转录病毒,其基因组包括结构基因gag,env和pol,调控蛋白tat和rev,附属蛋白nef和vif,以及病毒复制所必须的长末端重复序列(1ongterminalrepeats,LTR).Novina等…发现,转染针对CD4受体合成的siRNA能使HIV一1感染Magi—CCR5细胞的能力降低75%,沉默gag能使p24表达下降75

8、%,nef—siRNA则能使nef转录产物减少为原水