纳米材料转运sirna在肿瘤治疗中的研究进展

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1、纳米材料转运siRNA在肿瘤治疗中的研究进展摘要RNA干扰及其作用机制被发现以来，外源性的小干扰RNA(siRNA)已广泛地用于从基础研究到临床实践的很多领域。然而，如何有效地、特异地将siRNA转运至靶细胞始终是使用者关注的重点，并已逐步成为siRNA应用于临床治疗的瓶颈问题之一。虽然基于病毒载体的RNA干扰既具有靶向性也显示出高转染效率，但病毒可能引起突变或者免疫原性等问题。纳米材料是典型的非病毒载体，尺寸小、易修饰，而且能够有效携带siRNA进入细胞并诱导RNA干扰。近年來，人们利用siRNA研究癌基

2、因的功能，在癌症治疗方面取得了重大进展。本文回顾了纳米材料转运siRNA在癌症治疗领域相关研究。关键词：纳米材料，siRNA,siRNA转运，RNA干扰1998年Fire等人发现在秀丽隐杆线虫中进行反义RNA抑制实验时，作为对照加入的双链RNA相比止义或反义RNA显示出更强地特异性阻断相应基因表达的效果，并且将这种现象命名为RNA干扰⑴。2001年，Elbashir等将人工合成的21个核昔酸的双链RNA导入到哺乳细胞中，同样发现了这种序列特杲性地阻断基因表达的RNA干扰现象刀。自从RNAi发现以来，制药公司

3、对siRNA药物的研发热情空前高涨，siRNA药物在基因疾病、艾滋病、肿瘤等人类目前束手无策的疾病上显现出极人的应用潜力。短短十几年，人们已经利用siRNA作为药物治疗多种疾病。木文总结了最近纳米材料转运siRNA在癌症治疗领域的相关研究。首先，简单介绍了siRNA的作用机制及其在癌症治疗方法的发展；然后，介绍了无机及有机纳米材料转运siRNA的研究工作；接下来，介绍了纳米材料转运siRNA在临床治疗中的应用;最后，对纳米材料转运siRNA在癌症治疗领域应用的挑战和前景进行了展望。siRNA作用机制及其癌症

4、治疗潜力长的双链RNA被Dicer酶剪切成21-23个核昔酸组成的双链RNA或者直接导入人工合成的siRNA后，与细胞质中的若干个蛋口组成的沉默复合体(RNA.inducedsilencingcomplex,RISC)结合，并且RISC中的Argonaute2蛋白将siRNA解旋成单链，其止义链被剪切下来并在细胞质屮被降解掉。此时，只结合反义链的RISC被活化，活化型RISC复合体受反义链引导，序列特异性地结合在靶mRNA上并切断靶mRNA,引发靶mRNA的特异性分解，这个活化RISC复合体继续序列特异性地

5、结合在其它的mRNA上并切断mRNA,从而导致基因沉默现象。由于siRNA能够简单高效地沉默靶基因的表达，因此成为研究基因功能的重要工具。而且siRNA作为药物选择性会更好，能够特异性下调致病基因的表达，并不影响细胞中正常基因表达;而且，通过合理的siRNA设计，理论上能够沉默体内的任何基因，这与传统的小分子药物相比更具有治疗潜力。RNA干扰技术可通过调控周期素依赖性蛋白激酶（CDKs）、胰岛素生长因子（IGF）、血管内皮生长因子（VEGF）及抗细胞凋亡等因子的表达而控制靶标癌细胞无限扩增的行为，从而抑制癌

6、症的发展。细胞周期索和CDKs严格调控细胞的周期，因此周期索过表达会打破细胞周期而利于癌症的发展。细胞循环素B1与肾癌、前列腺癌及胸腺癌等有关，通过siRNA抑制活体内循环素B1的表达可以抑制前列腺癌和肺癌。基于此，利用siRNA治疗癌症的策略就是一个通过限制或阻止癌细胞内靶标蛋口的表达而令癌细胞功能缺失的过程。2002年，Sharp等研究者在细胞实验中证明siRNA能够有效抑制艾滋病感染⑶。2003年,宋尔卫等研究者在动物模型上证明通过siRNA下调细胞凋亡受体Fas基因的表达能够避免致命性的肝损伤，提高

7、了小鼠的存活率，首次在动物疾病模型中展示了siRNA疗法的巨大潜力⑷。其后，siRNA疗法被广泛地应用于多种动物模型，研究其对各种疾病的治疗价值。2004年，AcuityPharmaceuticals公司推出首例针对老年性黄斑病变的siRNA药物Cand5的临床实验oAlnylam公司经鼻腔给药的siRNA药物ALN-RSV01能够有效对抗小鼠呼吸道合胞病毒，ALN-RSV01是首个进入临床试验的抗病毒siRNA药物。其I期临床试验显示了较好的安全性和耐受性。该siRNA药物于2008年进入II期临床试验⑸

8、。2008年5月，CalandoPharmaceuticals公司申请的治疗实体肿瘤的siRNA药物CALAA-01被美国FDA批准启动I期临床试验，这是siRNA干扰药物治疗癌症的首例临床试验。RNA干扰治疗的另一大优点是整个治疗过程不会与DNA发生相互作用，因此不会对基因组进行永久性修饰。而且siRNA治疗可以随时终止或被调控，是一个严格的调控因子也经得起牛物安全性的考量。目前，siRNA的体内基因沉默效率受