他汀类药物副作用的监测与处理

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1、他汀类药物副作用的监测与处理李成祥西京医院心血管内科他汀类药物安全性肝脏安全性肌损害药物相互作用对血糖的影响肿瘤发生孤立性肝源性转氨酶升高≠肝脏损害没有伴随胆红素水平增高的单纯转氨酶水平增高与有临床或组织学证据的急性或慢性肝损害无关AmJCardiol2006;97[suppl]:77C–81CFDA声明：放宽他汀类药物对肝酶监测的要求已修正的标签删除了对服用他汀类药物的患者常规定期监测肝酶的必要性。新标签推荐应在开始他汀类药物治疗前进行肝酶检查，此后有临床指征再行监测。FDA认为，他汀类药物所致严重肝损伤罕见，且在个体病人中无法预测。常规定期

2、肝酶监测在发现或预防严重肝损伤方面似乎无效http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm293101.htmCohenDE,etal.AmJCardiol2006;97(8A):77C-81C.本次更改FDA引用文献FDA撤销肝酶监测的要求，是基于国家脂质协会专家小组表示无需定期监测肝酶国家脂质协会肝脏专家小组对他汀治疗无症状患者，现有科学证据不支持肝酶的定期生化监测尚无证据证明，定期监测肝脏生化指标可有效识别他汀可能引起的明显肝损伤他汀总体肝脏安全性良好肝酶升高水平发生率1-3xULN>20%(临床试验结果)

3、>3xULN<1%（常规剂量他汀治疗）2%-3%（大剂量他汀治疗）ALT>5xULN（PPP）0.5%ALT>9xULN（PPP）0.2%剂量依赖性引起严重肝酶升高发生率低，多数<3xULN一过性增高：多发生开始治疗或增加剂量的头3个月绝大多数为孤立性无症状转氨酶增高与肝功能衰竭无明确关系他汀引起肝酶增高特点GRACE肝功能亚组结果：他汀显著降低非酒精性脂肪肝患者的心血管终点事件Lancet2010,6376:1916心血管终点事件数/100病人年肝功能受损组肝功能正常组未接受他汀接受他汀39%（p<0.001）68%（p<0.001）心血管终

4、点事件包括：全因死亡、冠心病死亡或事件(非致死性MI、血运重建、UA和充血性心衰）、或卒中P=0.0074GRACE肝功能亚组分析：他汀显著改善轻中度肝损伤患者的肝功能Lancet2010;6376:1916.月061218243036月γ-谷氨酰转移谷丙转氨酶谷草转氨酶与基线相比，三组P<0.0001他汀治疗组(n=227)他汀未治疗(n=210)月P=0.003P=0.01P=0.001中国作为肝病大国，肝脏安全性仍需关注1992年，中国肝炎血清流行病学调查发现：1-59岁人群的乙型肝炎表面抗原(HBsAg)率为9.8%，则约有1亿2千万的

5、中国人携带HBsAg，2千万人患有慢性乙肝非本次更改FDA引用文献CDC.MMWRMorbMortalWklyRep2012;61(1):6-9.年龄(岁)2006年中国乙肝流行病学调查考虑到肝脏安全性，应尽量避免使用超大剂量的他汀ChalasaniN.Hepatology2005;41(4):690-695.数据来自各个他汀的产品说明书和一项针对13项研究，共49,275例患者进行的荟萃分析持续提高ALT>3×ULN的发生率(%)3倍13倍11倍非本次更改FDA引用文献他汀相关转氨酶异常的处理他汀所致无症状性转氨酶增高轻度升高小于正常上限3倍

6、，不需减少剂量，但需要密切观察转氨酶变化。严密监测肝功能，并同时加用保肝药物和辅酶Q10。若升高大于正常上限3倍以上，应立即停药，并加用保肝药物治疗。出现肝功能不全者不管转氨酶高低及其原因，均应立即停药并转肝病科处理。单纯转氨酶升高不是肝功能损害的证据，如转氨酶升高的同时伴有肝肿大、胆红素升高等或者转氨酶>10倍，则认为出现了他汀类药物的肝毒性，需停药。停药以后ALT一般在2～3个月内可恢复到基础水平。他汀类药物安全性肝脏安全性肌损害药物相互作用对血糖的影响肿瘤发生他汀类药物与肌损害临床试验中应用他汀治疗的患者肌肉症状发生率为1.5%～3.0%

7、。FDA不良事件报告系统(AERS)数据显示，每百万例服用他汀类药物者肌病发生为0.3～2.2例，横纹肌溶解症为0.3～13.5例。SPARCL研究中LDL-C降低幅度超过50%患者的亚组分析表明：缺血性卒中风险及冠脉事件降低的同时肌溶解的风险不增加。Thompson等对以往所有的他汀类药物随机、安慰剂对照临床研究进行了meta分析，共包含83858例患者，他汀治疗组患者共有49例发生肌病，其中7例发生肌溶解；而安慰剂对照组共有44例发生肌病，其中5例出现肌溶解，两组差异没有统计学意义。他汀类药物与肌损害与他汀类药物相关的肌损害可表现为：（1）

8、轻微的肌痛或肌无力，不伴肌酸激酶（CK）增高；（2）出现肌痛，肌无力或痉挛，且CK>10×ULN（正常值上限）时诊断为他汀相关性肌病；（3）横纹肌溶解