3依折麦布选择性胆固醇吸收抑制剂20101118

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1、第三部分依折麦布——选择性胆固醇吸收抑制剂依折麦布的药理作用依折麦布的代谢特点依折麦布通过选择性抑制胆固醇的吸收影响动脉粥样硬化的发展依折麦布单药治疗的有效性和安全性依折麦布独特的药物作用机理依折麦布分布在小肠刷状缘并在此通过NPC1L1抑制胆固醇吸收依折麦布抑制全部肠内胆固醇吸收的54%导致:减少肠内胆固醇向肝脏输送减少肝脏胆固醇储存，并增加血液内的胆固醇清除原药和葡萄糖醛酸代谢物都能抑制胆固醇吸收代谢物比原药能更有效抑制胆固醇吸收照片提供者HarryR.Davis,PhD.同位素标记的依折麦布局限在小肠刷状缘胆固醇肠内腔刷状缘肠上皮细胞胆固醇从肠内腔转运而

2、来,在肠上皮细胞内处理大鼠口服同位素标记依折麦布后全身放射自显影影像0.5h胃和部分小肠4h小肠和肝脏8h小肠和肝24h小肠胃肝脏小肠胃小肠肝脏食管胃肝脏小肠食管肝脏小肠精囊腺膀胱小肠小肠肝脏肾脏胃肝脏小肠小肠胃粪便（结肠中）依折麦布阻断胆固醇吸收*和肝外组织[1]摘自ChampePC,HarveyRA.InBiochemistry.2nded.Philadelphia:LippincottRaven,1994;GlewRH.InTextbookofBiochemistrywithClinicalCorrelations.5thed.NewYork:Wiley

3、-Liss,2002:728–777;GinsbergHN,GoldbergIJ.InHarrison’sPrinciplesofInternalMedicine.14thed.NewYork:McGraw-Hill,1998:2138–2149;ShepherdJEurHeartJSuppl2001;3(supplE):E2–E5;HopferU.InTextbookofBiochemistrywithClinicalCorrelations.5thed.NewYork:Wiley-Liss,2002:1082–1150;BaysHExpertOpinIn

4、vestigDrugs2002;11:1587–1604.粪胆汁酸和中性固醇类(~700mg/天)胆汁胆固醇(~1000mg/天)吸收(~700mg/天)肝脏合成*(~800mg/天)肠饮食胆固醇(~300–700mg/天)肝外组织他汀依折麦布Niemann-PickC1Like1(NPC1L1)NPC1L1发现于2000年,是一种与Niemann-PickC1蛋白有关的基因，其功能尚不清楚DNA序列分析预示其参与胆固醇转运的特性细胞表面表达的膜蛋白与Niemann-PickC1（已知参与胆固醇转运的蛋白质）具同源性表达受体内胆固醇水平调节对固醇类物质敏感

5、性高蛋白表达局限于空肠的肠上皮细胞内SSD细胞外细胞内[2]AdaptedfromAltmannSWetalScience2004;303:1201–1204;[3]DavisJPetalGenomics2000;65:137–145.依折麦布抑制约50%肠道胆固醇的吸收Mean=-54%Range:0to-94%LDL-C=-20.4%[4]Sudhopetal.Circ.106:1943,2002轻度高胆固醇血症完全素食者[5]ClarenbachJJetal.JLipidRes.47:2820,2006Mean=-58%LDL-C=-17.3%依折麦布及

6、他汀类药物协同的作用位点膳食胆固醇胆汁胆固醇分泌肠道粪胆固醇排泄VLDLLDL胆固醇吸收*合成IDL依折麦布内源性外源性他汀*连续同位素饲养[6]MiettinenTAetal.EuropeanJournalofClinicalInvestigation2003;33:976–982依折麦布的药理作用依折麦布的代谢特点依折麦布通过选择性抑制胆固醇的吸收影响动脉粥样硬化的发展依折麦布单药治疗的有效性和安全性[7]vanHeekMetalBrJPharmacol2000;129:1748–1754;[8]PatrickJEetalDrugMetabDispos20

7、02;30:430–437.葡萄糖醛酸化葡萄糖醛酸代谢物依折麦布OHOGlucOFNFOHOHOFNF依折麦布的独特代谢特点口服后迅速吸收并代谢为活性葡萄糖醛酸代谢物反复肝肠循环导致作用时间较长（半衰期长达22小时）不影响胆酸、TG和脂溶性维生素的吸收无全身蓄积作用不通过CYP450酶系代谢，较少药物相互作用依折麦布与葡萄糖醛酸化后的代谢产物(SCH60663)葡萄糖醛酸化SCH60663(Glucuronide)依折麦布UGT1A1,UGT1A3,UGT2B15依折麦布与其葡萄糖醛酸化后的代谢产物为膳食与胆源性胆固醇吸收的强效抑制剂依折麦布通过肝肠循环而具有

8、持续疗效对　象：健康成年男性20例方